Exploration multi-échelle du polymorphisme des ARN pour al conception des médicaments – MERLIN

Les molécules d'ARN non codantes représentent plus de 90 % du génome des organismes supérieurs et sont connues pour être des éléments clés de la régulation de l'expression génique chez les virus. Cibler l'ARN avec des médicaments ouvrirait une toute nouvelle classe de thérapies possibles, actuellement limitées essentiellement aux protéines. Cependant, la nature flexible et dynamique des ARN, où une séquence peut adopter de multiples structures, représente l'un des principaux défis associés à leur ciblage avec de petites molécules. Dans ce contexte, même lorsque des structures 3D résolues expérimentalement sont disponibles, des outils de modélisation sont nécessaires pour compléter notre compréhension des configurations alternatives possibles, comment elles peuvent s'inter convertir et comment le paysage conformationnel est affecté par des facteurs externes.
Dans ce projet, nous proposons de développer une approche multi-échelle de l'exploration des paysages énergétiques des ARN non-codants afin de générer des ensembles de structures pour la conception de médicaments et d'étudier la formation de complexes ARN/ligand. Notre approche sera basée sur des simulations d'échantillonnage de trajectoire utilisant une combinaison de modèles atomistiques et à gros grains pour assurer une large exploration du paysage énergétique des molécules. Afin de rendre ce processus plus efficace, nous optimiserons notre modèle actuel d'ARN à gros grains à l'aide de techniques d'apprentissage automatique. Une fois les conformations alternatives possibles dévoilées, il faut trouver des poches de liaison et proposer des complexes ARN/ligand. À ce jour, la recherche dans ce domaine est très limitée. Nous proposons donc de développer des outils pour ces tâches prenant en compte la spécificité des molécules d'ARN.