Cibler les Aminoacyl-ARNt Synthétases des Bactéries Pathogènes à Gram Positif pour Vaincre la Résistance Antibactérien aux Antibiotiques – BoronTrap

Les bactéries pathogènes représentent un problème de santé mondial, en raison de la fréquence des infections et des phénomènes de résistance aux médicaments. Plus de 50 % des infections dans les unités de soins intensifs sont dues à des pathogènes bactériens. Nous étudierons ici Enterococcus faecium et Staphylococcus aureus, qui causent des infections graves (infections urinaires et intra-abdominales compliquées, pneumonies, bactériémies ou endocardites). Il y a donc un besoin urgent de nouveaux antibiotiques, idéalement dirigés vers de nouvelles cibles, pour développer la prochaine génération d'antibiotiques. Les benzoxaboroles sont de nouveaux composés du bore qui ont suscité un grand intérêt, notamment avec la découverte du Kerydin, un antifongique utilisé en clinique qui inhibe la leucyl-tRNA synthétase (LeuRS). Ici, nous testerons ces composés pour traiter les infections dues à des pathogènes à Gram positif prioritaires par l'OMS. En effet, les données générées par le consortium indiquent que les benzoxaboroles ont une activité contre ces bactéries multi-résistantes via l'inhibition de LeuRS. Ici, nous ciblerons la LeuRS des bactéries ESKAPE (S. aureus et E. faecium) pour développer de nouveaux antibiotiques dérivés des benzoxaboroles. Deuxièmement, étant donné la similitude entre la poche de fixation des inhibiteurs de LeuRS et d'IleRS, nous concevrons de nouveaux inhibiteurs d'IleRS, voire un inhibiteur double LeuRS/IleRS pour minimiser l'émergence de la résistance. Notre approche multidisciplinaire combinera la biologie structurale et les approches biophysiques axées sur la découverte de médicaments avec la microbiologie moléculaire afin de fournir des informations allant de l'échelle atomique au niveau in cellulo. Nous pensons que la synergie de cette recherche interdisciplinaire, impliquant des équipes très complémentaires, fournit l'environnement optimal pour réussir ce projet et contribuer à accélérer la découverte d'antibiotiques de nouvelle génération.