Le circuit Hippocampe-Accumbens dans le vieillissement: démêler la physiologie de l'APP – HACAP

Le vieillissement du cerveau engendre un déclin cognitif et est un facteur de risque majeur pour la maladie d'Alzheimer (MA). Le diagnostic de démence montre la co-occurrence de déficits mnésiques liés à l’hippocampe (Hip) et d’altérations de l’état émotionnel et motivationnel des patients. La cause de cette comorbidité reste inconnue. Des modifications du signal nerveux sortant de l’Hip peuvent impacter les fonctions non cognitives codées par d’autres régions du cerveau. Le noyau accumbens (NAc) est un nœud limbique-moteur clé bien placé pour intégrer les signaux de l’Hip sur la prédiction du contexte liée à une récompense. Une connexion fonctionnelle l'Hip-NAc a été décrite. Nous allons étudier si cette connexion est modifiée lors du vieillissement.
La protéine précurseur amyloïde (APP) est au cœur de la pathogenèse de la MA. Or, la façon dont l'âge modifie le métabolisme et l'expression d’ APP reste méconnue. Récemment, j'ai contribué à élucider les rôles physiopathologiques d’APP et de ses produits de clivage dans l'Hip. j’ai surtout étudié le domaine intracellulaire d’APP (AICD) qui contient des motifs fonctionnels majeurs. Des données préliminaires montrent que l’âge influe sur le métabolisme d’APP, entraînant une hausse du rapport AICD/APP dans l'Hip. Nous allons donc analyser la causalité entre ces modifications moléculaires et les troubles du comportement.
Ce projet, divisé en trois parties, repose sur l'utilisation de modèles basés sur l'âge couplés à des techniques de dernière génération: optogénétique, électrophysiologie et biologie moléculaire. Les deux premiers objectifs répondront à l'hypothèse selon laquelle les changements d'activité neuronale de l’Hip, dûs au vieillissement ou aux niveaux altérés d'APP ou d'AICD dans l’Hip, modifient l'activité du NAc, contribuant ainsi à des troubles du comportement. En troisième objectif, nous testerons si la stimulation cérébrale de fréquence gamma est une stratégie adéquate pour normaliser ces troubles.