Etude exhaustive de variants du gène DISP1 pour améliorer la corrélation génotype-phénotype des anomalies de la ligne médiane antérieure – DISPHPE

L'holoprosencéphalie (HPE) est une maladie congénitale cérébrale fréquente, dont l’étiologie n’est pas suffisamment comprise pour permettre une prise en charge clinique correcte. La génétique est la composante majeure de cette pathologie, avec des altérations qui conduisent à une diminution de l’activité de la voie de signalisation Sonic Hedgehog (SHH). Cependant, des variants génétiques ne sont trouvés que chez 30% des patients. Le mode de transmission complexe de l’HPE associant plusieurs variants de faibles pénétrance et l'impossibilité d'accéder aux tissus affectés sont deux freins majeurs à une étude physiopathologique et l’amélioration du diagnostic moléculaire. Notre projet DISPHPE vise à contourner ces limitations. Nous mènerons une étude clinique poussée d’une cohorte unique de patients couvrant le spectre de l’HPE et portant des variants dans le gène DISP1 qui contrôle la sécrétion de SHH. Une étude quantitative du niveau de sécrétion par ces variants sera réalisée. Une modélisation pathologique de l’HPE à partir de cellules iPSC humaines différentiées nous permettra d’évaluer les effets délétères de ces variants sur les deux tissus embryonnaires affectés dans l’HPE, le cerveau antérieur et la notochorde. Une analyse exhaustive de la sécrétion de SHH, de l’identité transcriptomique des cellules et leur différenciation sera réalisée. Enfin, nous établirons une collection de signatures transcriptomiques caractéristiques des modulations de la voie SHH qui servira d'outil de diagnostic moléculaire. La pertinence de cet outil sera ensuite établie à partir d’iPSC de patients HPE sans diagnostic moléculaire. Ainsi, ce projet permettra de mieux comprendre la contribution du gène DISP1 dans l’HPE, le lien entre les niveaux de SHH et le spectre phénotypique de l’HPE. Enfin, nous apporterons la preuve de concept qu’une approche multiomique est pertinente pour améliorer le taux de diagnostic de l'ensemble des troubles neurodéveloppementaux.