BOB1 comme régulateur clé des réponses lymphocytaires dans le CLAD – BEELINED

La dysfonction chronique du greffon pulmonaire (DCGP) est la principale cause de mortalité à long terme après transplantation pulmonaire. Sa pathophysiologie est mal comprise et il n'existe pas de traitement efficace aujourd’hui. Il est bien établi que l'équilibre entre les mécanismes effecteur et régulateur est un facteur déterminant dans les processus de rejet ou de tolérance en transplantation pulmonaire. Nous avons démontré que le co-activateur BOB1, spécifique des lymphocytes, jouait un rôle déterminant dans le contrôle de cet équilibre: 1) une diminution de l'expression de BOB1 dans le sang des receveurs prédit le développement de la DCGP; 2) l’expression de BOB1 est augmentée dans les tissus des patients atteints de maladies auto-immunes; 3) des niveaux élevés de BOB.1 dans les cellules B sont corrélés à des capacités costimulatrices accrues entraînant l'activation d’une réponse T spécifique. Pour comprendre son rôle et mieux le caractériser, nous avons développé des petites molécules antagonistes de BOB1. Nous avons montré que le ciblage de BOB1 par son inhibiteur entrainait le blocage de la fonction effectrice des lymphocytes sans affecter leur fonction régulatrice. BOB1 apparait donc comme un déterminant central de la régulation des réponses lymphocytaire. En utilisant une approche translationnelle par des analyses de tissus de greffe de poumon humain, par séquençage «single cells», par cytométrie de masse et imagerie de masse, combinées à des analyses fonctionnelles in vitro, ex vivo et in vivo, notre objectif est de comprendre le rôle de BOB1 dans la DCGP par 1) la quantification et le phénotypage des lymphocytes exprimant BOB1 dans le microenvironnement du greffon pulmonaire; 2) l’étude du ciblage sélectif de BOB.1 sur la réponses lymphocytaire; 3) la caractérisation et l’optimisation des antagonistes de BOB1. La réalisation de ce projet permettra de valider l’utilisation de BOB1 comme nouvelle cible thérapeutique dans la DCGP.