Interactions épiGénOmiques/génomiques/métaboliques impliqués dans la physiopathologie des erreurs innées du métabolisme de la méthionine (EpiGONE) – EpiGONE

Le type cblC des maladies rares du métabolisme de la vitamine B12 dû à des mutations du gène MMACHC est une maladie sévère et parfois mortelle avec décompensation métabolique, anémie mégaloblastique, rétinopathie, troubles neurologiques. Nous avons découvert un nouveau type de cblC dénommé epi-cblC produit par une épimutation sur MMACHC présente dans 3 générations et dans le sperme des pères de probants. MMACHC est entouré par CCDC163P et PRDX1 orientés en sens opposé. Une mutation dans PRDX1 produit une transcription anti sens aberrante englobant le promoteur bidirectionnel CCDC163P/MMACHC, responsable d’une marque histone H3K36me3 et de l'épimutation. Nous avons identifié 20 cas d’epi-cblC dont 11 cas en dépistage néonatal (10% des cas classés cblC). Deux cas ont été publiés en Chine dont un sans mutation PRDX1. La transcription de PRDX1 est élevée dans les spermatogonies mais indétectable dans les spermatides. L’épimutation pourrait donc être secondairement maintenue dans les spermatides et les cellules différenciées indépendamment de la transcription aberrante de PRDX1. L'objectif d'EpiGONE est de déchiffrer les mécanismes qui génèrent l'épimutation et son maintien dans les cellules germinales et somatiques. Le projet comporte 4 work packages (WP) : WP1, préparation des modèles cellulaires; WP2, genèse de l'épimutation, étude du rôle de DNMT3B1, de la marque histone H3K36me3 et SETD2 , étude du maintien de l'épimutation après abolition de la transcription aberrante dans des cellules modifiées par CrispR/Cas9 et de l’influence du stress cellulaire; WP3, étude du maintien et de la transmission générationnelle de l'épimutation dans des souris epi-cblC; WP4 : évaluation des traitements pour effacer l'épimutation en ciblant DNMT ou SETD2 dans les cellules des patients et les souris epi-cblC.
EpiGONE contribuera à élucider les mécanismes de genèse et maintien des épimutations en prenant epi-cblC comme modèle et à apporter une perspective de traitement des cas sévères d'épi-cblC