Étude des effets de variantes du gène SLC6A4 dans la réponse aux antidépresseurs: de l’identification de liens causaux aux signatures moléculaires et aux approches thérapeutiques personnalisées – PolyDep

Le trouble dépressif majeur est un trouble psychiatrique multifactoriel. Plus de la moitié des patients ne présentent pas d’amélioration en réponse aux antidépresseurs (ADs) de première intention. La compréhension de ces différences individuelles dans les réponses aux ADs est une étape indispensable dans l’objectif de définir des traitements personnalisés. Pour cela, il est nécessaire de modéliser les aspects clés de la maladie en combinant plusieurs paradigmes expérimentaux (in silico, in vitro et in vivo).
Nous proposons de combiner des études chez l’homme et chez le ouistiti, Challitrix jacchus. Les réseaux neuronaux du cerveau humain se retrouvent chez les primates et la plupart des populations neuronales présentes chez l'homme sont conservées chez les ouistitis ainsi que le répertoire d'ARN non codants (tels que les microARNs) qui exercent des fonctions régulatrices fines sur l'expression des gènes. Des variantes génétiques ainsi que des microARNs associés à des troubles psychiatriques ont également été décrits chez les ouistitis.
Dans ce projet, nous aborderons trois questions majeures : 1) Des polymorphismes génétiques précis contribuent-ils au manque de réponse aux ADs observé chez les patients ? 2) Quels sont les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la réponse aux différents ADs ? 3) Est-il possible d’intégrer des données génétiques et moléculaires pour identifier des biomarqueurs robustes prédisant la réponse aux ADs ? Pour cela, nous nous concentrons sur le gène du transporteur de la sérotonine (SLC6A4), car des travaux antérieurs chez l'homme et le ouistiti ont associé ses variants à des réponses différentielles aux ADs. Pour établir des liens de causalité, ce consortium a déjà développé des outils moléculaires (i.e. outils d'édition Cas9), des modèles cellulaires (i.e. cellules souches pluripotentes) et ont accès à de larges cohortes de patients déprimés. Les résultats du projet ouvriront la voie à une approche thérapeutique plus efficace.