Traitement de la myopathie à agrégats tubulaires et du syndrome de Stormorken par modulation d'ORAI1 – ODDYSY

La myopathie à agrégats tubulaires et le syndrome de Stormorken forment un spectre clinique caractérise par une faiblesse musculaire et des anomalies des os, de la peau, de la rate, et des plaquettes. TAM/STRMK est dû à des mutations de gain-de-fonction du senseur calcique STIM1 et du canal calcique ORAI1, qui suractivent le mécanisme ubiquitaire SOCE (store-operated Ca2+ entry) et induisent une entrée excessive de Ca2+. Notre équipe a identifié les causes génétiques et le pathomécanisme de TAM/STRMK, et nous avons généré un modèle souris portant la mutation la plus fréquente STIM1 R304W et reproduisant les signes majeures de la maladie humaine.
Il n’y a pas de traitement pour TAM/STRMK. Afin de déterminer le potentiel thérapeutique d’une modulation d’ORAI1, nous avons croisé nos souris Stim1R304W/+ avec des souris Orai1+/- exprimant 50 % d’ORAI1. Le phénotypage a démontré un ratio de natalité normalisé des souris Stim1R304W/+Orai1+/-, ainsi qu’une meilleure croissance, architecture osseuse, et fonction musculaire. Par ailleurs, nous avons produit des AAVs contenant des shRNA Orai1-specifiques, et l’injection intramusculaire de souris Stim1R304W/+ a amélioré la contraction musculaire.
Basé sur cette preuve de concept, nous voulons réduire l’expression d’Orai1 de manière systémique après naissance afin d’anticiper et de reverser le développement de la maladie. Nous allons injecter les shRNAs dans des nouveau-nés et souris adultes et évaluer la croissance, la structure osseuse, la force musculaire, l’histologie de la rate et de la peau, et la morphologie et fonction des mégacaryoctes et des plaquettes. Comme approche alternative de thérapie, nous allons injecter des ASOs (antisense oligonucleotides) ciblant ORAI1 dans les souris Stim1R304W/+. Dans l’ensemble, ce projet vise à démontrer l’effet bénéfique de la réduction de l’expression d’ORAI1 après naissance, et d’établir des shRNAs et ASOs Orai1-spécifiques pour des essais cliniques futurs.