Décrypter les mécanismes immunorégulateurs nouvellement découverts des cellules MAIT humaines pour une immunothérapie adoptive en contexte allogénique – MAITREG

L’immunothérapie cellulaire adoptive s’est imposée comme une approche prometteuse pour prévenir et/ou limiter la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD), l’une des principales causes de morbidité et mortalité après allogreffe. Cependant, la population de cellules régulatrices la plus efficace reste encore à définir. Les MAIT (mucosal-associated invariant T cells) humaines sont des lymphocytes T non conventionnels, très abondants dans le sang et les tissus cibles de la GVHD, qui expriment un TCR semi-invariant reconnaissant des dérivés microbiens, présentés par la molécule MR1. Les MAITs présentent de puissantes fonctions effectrices dépendantes et indépendantes du TCR, en réponse aux perturbations homéostatiques. Des études ont révélé les capacités de réparation tissulaire et régulatrices des MAITs, mais les mécanismes impliqués dans ces nouvelles fonctions sont encore mal décrits. Nous avons récemment montré que les MAITs étaient dépourvues de potentiel alloréactif et ne participaient pas aux lésions tissulaires de la GVHD, nous incitant à exploiter leur potentiel régulateur pour la thérapie cellulaire adoptive allogénique. Notre projet a trois objectifs spécifiques : 1/ caractériser les mécanismes des fonctions régulatrices des MAITs in vitro dans un modèle de réaction lymphocytaire mixte, par transcriptomique, phénotypage avancé et microscopie sur cellules vivantes ; 2/ confirmer les mécanismes régulant le rôle protecteur des MAITs humaines in vivo dans un modèle de GVHD xénogénique ; et 3/ valider les molécules identifiées avec des antagonistes spécifiques ou des MAITs génétiquement modifiées. Le défi principal de notre projet sera de déterminer si les MAITs remplissent leur doubles fonctions effectrices et régulatrices en fonction du contexte inflammatoire. Nos résultats devraient permettre d’envisager les MAITs humaines comme des outils thérapeutiques universels et prêts à l’emploi, pour contrôler la GVHD ou d’autres maladies inflammatoires des muqueuses.