Mécanismes impliqués dans la neuroprotection par les sulfamides hypoglycémiants – NEUROGLI

Dans un précédent projet ANR, nous avons montré que le glibenclamide, un sulfamide hypoglycémiant qui lie les récepteurs SUR1 et SUR2, même à dose non-hypoglycémiante, protège la rétine de la destruction neuronale dans des modèles d'hyperglycémie et d'excitotoxicité. Nous avons montré que cet effet est dépendant de la protéine SUR1 qui est extensivement exprimée dans les rétines de rongeur, de singe et d'homme. Nous avons identifié les molécules les plus régulées par le glibenclamide au cours de ce processus de neuroprotection. Une expérience préliminaire récente chez des rats invalidés pour la lipocaline 2 pointe cette molécule comme une cible importante impliquée dans la neuroprotection. Dans l'actuel projet NEUROGLI, nous validerons nos résultats précliniques dans des cohortes de patients; nous validerons que l’effet neuroprotecteur est un effet de classe, dépendant de SUR1 ;nous caractériserons les canaux ioniques associés à SUR1 au cours de la neuroprotection rétinienne. Nous validerons des effecteurs-cibles: en priorité, la lipocaline 2, dans nos modèles de rétinopathie diabétique , chez des rats et souris invalidés pour les gènes étudiés, ainsi que dans des prélèvements biologiques de patients. Notre objectif est de fournir un rationnel fort pour repositionner ces sulfamides hypoglycémiants comme neuroprotecteurs. Ceci est important et innovant car les nouvelles données concernant la rétinopathie diabétique montrent que son incidence continue d'augmenter malgré les progrès thérapeutiques et montrent qu'une perte neuronale précède les signes de microangiopathie recherchés classiquement chez les patients. La connaissance des propriétés neuroprotectrices de ces molécules connues et à faible coût ouvre des possibilités d'utilisation par voie oculaire locale ou systémique, y compris dans les pays en voie de développement.