La synaptogenèse comme marqueur de la réponse aux antidépresseurs dans la dépression caractérisée. Une approche translationnelle. – SYNAPTOMOOD

Le trouble dépressif caractérisé unipolaire (TDCU), qui est constitué d’épisodes dépressif caractérisés (EDC) uniques ou répétés, est la première cause d’incapacité dans le monde. Des médicaments antidépresseurs sont disponibles mais leur efficacité pour traiter le TDCU et l’EDC est plutôt faible et leur mécanisme d’action est mal compris. La synaptogenèse, c'est-à-dire la formation de nouvelles synapses entre les neurones, est un mécanisme majeur de la plasticité cérébrale et pourrait expliquer les différences d'efficacité et de délai d'action des antidépresseurs. De récent travaux montrent que la kétamine (KET), un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA, induit une synaptogenèse chez les rongeurs et produit une réponse antidépressive rapide (en quelques heures) dans la dépression résistante chez l’Homme. Quantifier la densité synaptique de façon non invasive dans le cerveau à l’aide de nouvelles méthodes d’imagerie serait l’outil translationnel permettant de mieux comprendre, prédire, suivre et optimiser l'efficacité thérapeutique des antidépresseurs. Ainsi, le [11C]UCB-J est un radiopharmaceutique innovant pour l'imagerie quantitative par tomographie par émission de positons (TEP) de la protéine 2A de la vésicule synaptique (SV2A), une protéine transmembranaire spécifiquement située dans les vésicules présynaptiques sécrétoires des synapses fonctionnellement actives. La TEP avec l’[11C]UCB-J est apparu comme un biomarqueur translationnel de la densité synaptique pour étudier la perte synaptique dans les troubles psychiatriques. De plus, des données préliminaires de notre groupe montrent qu'un phénotype dépressif chez la souris est associé à une diminution volumétrique de l’hippocampe et de la capture cérébrale de l’[11C]UCB-J, deux phénomènes qui pourraient être liés à un déficit de la densité synaptique. Ainsi l’imagerie TEP avec l’[11C]UCB-J pourrait fournir un outil intéressant pour étudier le lien entre la plasticité synaptique et l'amélioration clinique des patients atteints de TDCU. Ce projet propose à travers un programme translationnel d’étudier de manière approfondie par des techniques in vivo et in vitro la synaptogenèse associée à l'efficacité d'un traitement antidépresseur monoaminergique, la venlafaxine (VENLA) seule ou associée à la KET comme « booster » d'efficacité. Le Work Package (WP) 1 préclinique s’intéressera à vérifier si la densité cérébrale SV2A mesurée avec l’[11C]UCB-J TEP est représentative de la densité synaptique dans un modèle murin de dépression et définira une signature protéomique synaptique d'un boost de KET an adjonction de la VENLA, un antidépresseur conventionnel. Le WP 2 clinique a pour objectif de suivre la synaptogenèse de patients hospitalisés avec un EDC, sévère, en mesurant les changements de fixation de l’[11C]UCB-J dans les zones limbiques, avant et 14 jours après le début de VENLA+KET ou VENLA+PLACEBO dans une étude clinique contrôlée randomisée en double-aveugle, monocentrique et en groupes parallèles. Le WP 3 préclinique combinant des approches multimodales in vivo et post-mortem dans un modèle de dépression a pour objectif de démontrer comment la synaptogenèse en modulant la structure et la fonctionnalité dans les zones limbiques, (y compris l'hippocampe,) est impliquée dans la rapidité d'action de l’activité antidépressive de la VENLA seul ou en association avec un boost de KET. Cette étude ouvrira la voie à un programme translationnel visant à caractériser l'impact sur la synaptogenèse d'un boost de KET par rapport à un antidépresseur conventionnel et sa de ces impacts sur l'efficacité des antidépresseurs chez les patients déprimés. L'imagerie TEP offre le chaînon manquant et le levier translationnel pour explorer la synaptogenèse en tant que déterminant de la réponse thérapeutique chez les patients atteints de TDCU. Cela favoriserait de nouvelles recherches collaboratives utilisant des radioligands innovants pour la neuroimagerie en psychiatrie translationnelle