Caractérisation de cardiomyocytes pacemaker patient-specific derivés d'iPSC pour la thérapie de la dysfonction sino-atriale – FENICE

Le dysfonctionnement symptomatique du nœud sinusal (SND) est la bradyarythmie la plus courante et la principale cause de plus de 500 000 stimulateurs électriques (EPD) implantés chaque année en Europe et aux États-Unis. Ces dernières années, un nombre croissant de mutations affectant les canaux ioniques impliqués dans l'automaticité sino?auriculaire, les protéines RyR2, HCN4 et CaV1.3, sont les acteurs majeurs du SND primaire héréditaire. En utilisant le modèle murin, nous avons démontré que l'inhibition du canal K+ dépendant de la protéine G (Girk4) normalise la fréquence cardiaque et prévient l’arythmie associée au SND primaire. Par conséquent, le ciblage de Girk4 pourrait considérablement réduire les symptômes du SND chez les patients et améliorer considérablement la qualité de vie. Pour mieux apprécier l’environnement cellulaire et moléculaire propre au patient et davantage percer la relation génotype/phénotype du SND, notre projet FENICE propose d'exploiter des technologies de pointe, notamment iPSC, CRISPR/Cas9, siRNA, cohorte de patients et séquençage génomique unicellulaire pour générer des cardiomyocytes pacemaker dérivés d’iPSC et modéliser le SND de patients hébergeant des mutations sur RyR2, HCN4 et CaV1.3. Nos résultats préliminaires indiquent notre capacité à obtenir plus de 50 % de cardiomyocytes atriaux et pacemaker dérivés d'iPSC.
FENICE utilisera des vecteurs adénoviraux pour inhiber le courant IKACh et évaluer s'il normalise l'automaticité dans les cardiomyocytes pacemaker mutés. Enfin, pour obtenir des preuves physiopathologiques, FENICE adaptera la stratégie thérapeutique à des modèles murins de SND primaire en utilisant des vecteurs adénoviraux.
A terme, FENICE devrait améliorer nos connaissances sur les composants moléculaires, cellulaires, cliniques et thérapeutiques de l’automaticité cardiaque et de la SND La synergie scientifique et la proximité physique entre les 2 partenaires sont un gage d'efficacité et de réussite du projet.