Modélisation des troubles du contrôle des impulsions dans la maladie de Parkinson et validation de biomarqueurs : approches translationnelles – DOPAMINE

Les troubles du contrôle des impulsions (TCI) sont les principaux effets secondaires neuropsychiatriques induits par les traitements pharmacologiques dans la maladie de Parkinson. Ils sont caractérisés par des addictions comportementales qui affectent environ un quart des patients et représentent un problème clinique et de santé publique majeur faute d’option thérapeutique. Ces addictions comportementales se manifestent notamment sous la forme de troubles du comportement alimentaire (« binge eating », prise de nourriture compulsive) ou d’hypersexualité.
Ce projet vise à améliorer le suivi et la prise en charge des TCI en associant modèles expérimentaux et recherche clinique, afin d’identifier des signatures moléculaires spécifiques de ces troubles comportementaux et de leur sévérité. Sur le plan pré-clinique, ceci sera effectué via la modélisation de troubles du contrôle des impulsions (hypersexualité et troubles du comportement alimentaire) dans un modèle expérimental progressif de maladie de Parkinson chez le rat par surexpression ciblée d’alpha-synucléine dans la substance noire compacte, suivi d’un traitement chronique avec un agoniste dopaminergique D2/D3 induisant des TCI chez les patients (pramipexole). En parallèle de ce versant expérimental, une étude clinique longitudinale sera réalisée chez des patients parkinsoniens souffrant d’hypersexualité ou de troubles du comportement alimentaire en comparaison avec un groupe de patients exempt de TCI. Des prélèvements sanguins réalisés à intervalles réguliers permettront de constituer des biobanques qui serviront au criblage de marqueurs moléculaires d’intérêt. Nous nous intéresserons particulièrement aux microARNs qui sont de petits ARNs non codant ayant la capacité de réguler négativement la transcription de plusieurs gènes cibles. Ils sont présents dans le cerveau mais également dans les fluides biologiques tels que le sang et une dérégulation de l’expression de certains micro-ARNS a été montrée dans plusieurs maladies neurodégénératives ou psychiatriques. Suite à ces études longitudinales, la création de biobanques à la fois préclinique et clinique permettra la validation croisée de microARNs comme biomarqueurs sanguins par criblage à haut débit. Ces biomarqueurs spécifiques permettront par la suite d’améliorer la prise en charge de ces effets secondaires des traitements antiparkinsoniens par l’identification précoce des patients à risque. Ils seront aussi utilisables comme marqueurs de suivi de la sévérité des TCI en pratique clinique et lors d’essais thérapeutiques. De plus, la mise en évidence de ces microARNs et de leurs cibles transcriptionnelles permettra également d’améliorer notre compréhension de la physiopathologie des TCI et de favoriser le développement de stratégies thérapeutiques innovantes en identifiant de nouvelles cibles moléculaires pour ces effets secondaires extrêmement délétères des traitements antiparkinsoniens.