Induction des chimiokines associées à CXCR3 et sensibilisation des tumeurs "froides" à l'immunothérapie par criblage de nouvelles associations chimiothérapies/thérapies ciblées – ChemoKin

Depuis janvier 2019, le Dr Emeric Limagne oriente ses recherches sur la résistance à la chimio-immunothérapie dans les tumeurs immunologiquement "froides". Le présent projet est la suite d’un travail réalisé dans le cancer du poumon et publié récemment dans le journal Cancer Cell. Ces travaux montrent que dans les cancers KRAS mutés, l'association d'un inhibiteur de MEK à la chimiothérapie déclenche la sécrétion de CXCL10 par les cellules cancéreuses, le recrutement des lymphocytes T CD8+ et restaure l'efficacité de l'immunothérapie. Cette association favorise une mitophagie dépendante de l'optineurine, entraînant la production de CXCL10 de manière dépendante de l'ADN mitochondrial et de TLR9. L'objectif global de ce nouveau projet est d'identifier des combinaisons sensibilisant les tumeurs résistantes à la chimio-immunothérapie dans les cancers des poumons non à petite cellules et dans les cancers du sein triple négatifs en l’associant à une thérapie ciblée. L'idée est d'activer dans les cellules tumorales les voies de signalisation associées à la détection des molécules de danger, conduisant à l'expression de CXCL9 et CXCL10. Ce travail sera réalisé dans différents modèles précliniques de cancer génétiquement modifiés pour être plus représentatifs des cancers humains résistants à la chimio-immunothérapie. Ces modèles seront issus des lignées cellulaires LLC1 et 4T1. Une banque de thérapies ciblées sera utilisée pour identifier les meilleurs inducteurs de CXCL9 et CXCL10 en association à la chimiothérapie. In vivo, l'induction de la réponse immunitaire par nos combinaisons candidates ainsi que la synergie potentielle en association avec l'immunothérapie sera étudiée. Enfin, l'exploration du ou des mécanismes moléculaires sera réalisée à la fois chez la souris par la technologie CRISPR/Cas9 et chez l'homme sur des cohortes rétrospective de patients traités par chimiothérapie néo-adjuvante. Comme pour la combinaison chimiothérapie/MEKi, nous espérons que ce projet nous permettra d'identifier des altérations moléculaires associées à l'incapacité de la chimiothérapie à recruter des lymphocytes T CD8+ et de contourner ce problème avec des thérapies ciblées. Pris dans son ensemble, ce projet devrait permettre d'optimiser les protocoles de chimio-immunothérapie dans les tumeurs "froides".