La lutte contre l'atrésie des voies biliaires : de la compréhension des mécanismes aux nouveaux modèles et traitements – BATMEN

L'atrésie des voies biliaires (AB) est une maladie hépatique grave et incurable qui se manifeste par une destruction fibro-inflammatoire des canaux biliaires à la période neonatale. Il n'existe aucun médicament pour la traiter, ce qui en fait la première indication de transplantation hépatique chez l'enfant. Aujourd’hui, il n'existe pas de consensus sur les mécanismes moléculaires de dégénération des cholangiocytes et des hépatocytes impliqués. Je propose un programme de recherche interdisciplinaire et transrationnel répondant à un besoin urgent de comprendre l’AB et de développer des modèles précliniques pour tester des traitements potentiels. Mon projet s'appuie sur les résultats de mes analyses génomiques (séquençage de l'exome), transcriptomiques (NanoString) et d'expression tissulaire (analyses immunohistologiques) inédites sur des échantillons de patients, ainsi que mes premiers résultats sur un modèle animal de l’AB. Ces résultats m’ont permis de faire une nouvelle hypothèse : que l'AB est une maladie polygénique dont les patients sont porteurs de variants génétiques rares convergeant vers une même voie impliquée dans l'homéostasie cellulaire et entrainant une perte de l'intégrité épithéliale ainsi qu’une désorganisation du tissu hépato-biliaire. Dans un premier temps, je testerai la pertinence fonctionnelle des variants génétiques rares retrouvés. Dans un deuxième temps, je développerai de nouveaux modèles cellulaires (3D d'organoïdes) et animaux précliniques d'AB (modèle de souris KO conditionnel). Enfin, l'efficacité thérapeutique d’un médicament antifibrotique qui découle de mes résultats préliminaires sera testée dans de nouveaux modèles de l’AB. Une fois achevé, le projet BATMEN permettra de mieux comprendre les mécanismes à l'origine de la dégénération hépato-biliaire dans l'AB, ce qui pourrait déboucher sur de nouvelles thérapies pour l'AB et potentiellement pour d'autres maladies hépato-biliaires.