Diagnostic du Syndrome de Rubinstein-Taybi : Identification des profils d’acétylation comme marqueurs épigénétiques de pathogénicité des variants des gènes CREBBP et EP300 – EPI-RUBI

Des modifications épigénétiques des histones telles que l’acétylation peuvent altérer la structure de la chromatine, modulant l’expression des gènes. Cette acétylation joue un rôle clé dans la régulation transcriptionnelle pendant le développement embryonnaire. Les protéines CBP et p300 sont des co-facteurs transcriptionnels appartenant à la famille KAT3 des Histones Acétyl Transférase et sont codées respectivement par les gènes CREBBP et EP300, impliqués dans le déterminisme du syndrome de Rubinstein-Taybi (SRT). Ce trouble neurodéveloppemental rare est caractérisé par une déficience intellectuelle et des anomalies typiques de la face et des extrémités et de nombreuses autres malformations. Le SRT représente une maladie modèle pour l’étude en pathologie humaine des modifications épigénétiques. Des études sur modèle murin ont montré l’impact d’une perte de fonction de CBP et p300 au cours du neurodéveloppement pour le stockage et l’encodage de la mémoire. Chez l’Homme, les voies moléculaires touchées ne sont pas encore précisées. Notre centre de référence maladies rares est le référent national pour le diagnostic du SRT, avec une cohorte de plus de 300 patients dont le phénotype et la mutation causale sont caractérisés. Nous proposons de caractériser chez ces patients les profils d’acétylation en les comparants à des contrôles. Cette étude sera menée à partir de cellules souches pluripotentes induites (IPSc) issues de fibroblastes de patients mutés pour CREBBP ou EP300 et de contrôles sains puis différenciées en neurones corticaux et pyramidaux. L’analyse inclura une analyse de l’acétylome par LC-MS couplé à de l’ATAC-seq pour valider les histones cibles de l’acétylation et du RNA-seq pour identifier les voies moléculaires impactées lors du neurodéveloppement. L’objectif est de caractériser les profils d’acétylation spécifiques de CREBBP/EP300 au cours de la différenciation neuronale pour développer des tests fonctionnels adaptés dans le cadre du diagnostic.