Explorer les altérations de la granulopoièse liées au contexte inflammatoire dans le cancer du poumon – EGACIL

Notre projet requiert la capacité d'analyser le comportement de multiples populations cellulaires tel que les cellules immunes, les vaisseaux sanguins, les fibroblastes et les cellules cancéreuses, pour décoder leur action dans la tumeur. Ces approches permettent en effet de comprendre comment toutes ces cellules interagissent entre elles dans le but de favoriser une action agressive du système immunitaire contre les cellules cancéreuses.

Pour cela, nous utilisons une approche dite d'analyse multiomique spatial. Ce terme signifie que nous somme capable de mesurer l'expression de milliers de gènes et de dizaines de protéines dans chaque cellules sur un échantillon tout en conservant les informations liées à son architecture.

Notre centre de recherche est internationalement reconnu pour cette expertise et nous en repoussons les limites.

En parelle, nous ne concentrons également nos efforts sur le développement d’un outil de diagnostic basé sur l’analyse des marqueurs épigénétiques sur les neutrophiles circulants dans le sange des patients. Notre approche repose donc sur une isolation magnétique des neutrophiles du sang de patients grâce à un accès à des prélèvements au jour du diagnostic et durant le traitement de deux cohortes de patients pour un total de plus de 200 patients (CHU et ICM). Les génomes de ces cellules sont alors analysés par une méthode EPIC-V2 puis une exploration statistique permet l’identification de profiles de méthylations liés à la réponse au traitement. Nous travaillons actuellement à la validation de cette signature sur un grand nombre de patients par une méthode de séquençage dédiée puis nous allons développer une technique de méthylight-PCR qui sera transposable en clinique. Le développement de cet outil de diagnostic sera essentiel comme teste compagnon pour prédire l’architecture tu microenvironnement tumoral et la réponse au traitement.

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Ces approches nous ont permises d'identifier des populations de cellules complexes tel que les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires mais également de mesurer ce qu'elles font. C'est à dire, savoir si elles prolifèrent, si elles sont agressives les unes envers les autres ou au contraire si elles s'aident pour avoir accès aux nutriments ou pour se protéger des agressions. En plus de cela, comme nous sommes capables de localiser chaque cellule dans l'architecture du tissu, on peut alors mieux comprendre comment interférer sur leur comportement.

Dans l'ensemble notre travail a confirmé nos hypothèses fondatrices. Nous avons démontré qu'il est possible de générer un teste prédictif de la réponse au traitement pour les patients atteints de cancer du poumon au jour du diagnostic par une simple prise de sang.

Nous avons également identifié une cible qui pourrait donner lieu à la production d'un nouveau médicament pour soigner les patients qui ne répondent pas aux traitements actuels.

Nous collaborons actuellement avec un partenaire industriel pour évaluer notre nouveau candidat médicament dans des modèle pré-cliniques très relevant que nous avons importé au laboratoire grâce au soutien de l'ANR.

Cependant, il nous reste des investigations importantes à réaliser car, à ce jour, nous ne comprenons pas pleinement comment le blocage de la protéine que nous avons intensifiée peut avoir un effet si fort sur la croissance des tumeurs. Il est donc possible que notre travail découvre une nouvelle fonction de cette protéine.

Nous travaillons également à l'amélioration et au développement de notre nouveau test de diagnostic. Grâce à notre collaboration avec l'institut du cancer de Montpellier et avec le centre hospitalier Universitaire de Montpellier, nous évaluerons prochainement, notre test sur un grand nombre de patients. Notre objectif sera alors d'interagir avec des partenaires privés pour développer ce teste dans un format utilisable en clinique.

La perspective la plus optimiste de notre travail serait de pouvoir fournir à la société un nouveau traitement et le teste compagnon associé pour une meilleur prise en charge de patients dans un délais de 7 à 14 années.

Les neutrophiles représentent la première barrière lors d'infections bactériennes, et l'étude de leur implication dans les maladies inflammatoires chroniques est un domaine de recherche émergent. La biogenèse homéostatique des neutrophiles conduit à la production d'environ cent millions de cellules par jour chez l'homme, la plasticité de ce processus semble complexe et coordonnée avec la diversité fonctionnelle des neutrophiles.

J'émets l'hypothèse que l'étude de la plasticité de l'hématopoïèse dans le cas du cancer du poumon permettra de mieux comprendre l'origine, et la diversité fonctionnelle des neutrophiles en fonction du contexte inflammatoire.

• Objectif principal : Caractérisation du lien entre la diversité des neutrophiles sanguins et la fonction des neutrophiles infiltrant les tumeurs pulmonaires.
• Objectifs secondaires : Comprendre comment le développement du cancer du poumon modifie à distance la biogenèse des neutrophiles pour l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques qui permettraient de reprogrammer la neutropoïèse.

La nouveauté de ce projet découle de l'observation originale selon laquelle l'altération de la neutropoïèse est liées à la réponse aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires chez les patients et la souris. Il vise à explorer le concept selon lequel l'architecture du microenvironnement tumoral et la plasticité fonctionnelle des neutrophiles ne sont pas seulement définis par des signaux présents dans la masse tumorale, mais également suivant une altération à distance induite par la tumeur sur la granulopoïèse elle-même.

Le projet questionnera l'importance de la pré-programmation des cellules immunitaires innées illustrant pour la première fois le concept d'immunité innée "entraînée" chez les patients atteints de cancer du poumon. Ceci, dans le but d'identifier de nouveaux marqueurs prédictifs chez les patients et d'explorer de nouvelles cibles thérapeutiques dans des modèles murins précliniques.