Contribution et potentiel thérapeutique du cervelet dans la sclérose latérale amyotrophique – CEREBRALS

Pour surmonter les limites actuelles dans la compréhension des circuits moteurs affectés par la SLA, le projet mobilise plusieurs méthodes et technologies innovantes, combinant l’étude de modèles animaux et de patients humains.

1. Imagerie computationnelle quantitative

Chez l’humain, l’analyse des images cérébrales est réalisée à l’aide de techniques avancées d’imagerie par résonance magnétique. Ces méthodes permettent de visualiser et de mesurer précisément les structures du cervelet et leurs connexions avec d’autres régions du cerveau. L’utilisation d’outils informatiques sophistiqués permet de quantifier de manière objective et reproductible l’intégrité des lobules cérébelleux et des voies de connectivité cérébello-cérébrale. Cette approche surmonte le biais d’interprétation humaine et les limites des analyses classiques, en offrant une cartographie fine et non-biaisée des altérations anatomiques et fonctionnelles.

2. Traçage viral anterograde chez la souris

Pour explorer en détail les circuits neuronaux impliqués, des techniques de traçage viral sont utilisées chez la souris. Concrètement, des virus modifiés, inoffensifs pour l’animal, sont injectés dans des zones précises du cervelet. Ces virus servent de « traceurs » : ils marquent les neurones et permettent de suivre leurs projections et connexions dans le système nerveux. Les virus de type adéno-associé (AAV) sont particulièrement adaptés, car ils ciblent spécifiquement les neurones et peuvent traverser les synapses, révélant ainsi les circuits de connexion du cervelet vers la moelle épinière et d’autres régions

3. Thérapie génique ciblée sur les noyaux cérébelleux profonds

CEREBRALS explore le potentiel de la thérapie génique pour corriger les dysfonctionnements neuronaux observés dans la SLA. La thérapie génique que nous développons consiste à à supprimer l’expression du gène qui cause la SLA dans le cervelet, dans le but de restaurer une fonction normale ou de compenser une anomalie génétique. L’effet de l’injection d’AVV qui permettent d’éteindre le gène causal dans des régions précises du cervelet sera évaluer au regard des capacités motrices et de l’espérance de vie des souris modèles de la SLA.

4. Intégration des données humaines et animales

L’un des verrous majeurs de la recherche sur la SLA réside dans la difficulté à relier observations animales et humaines. Le projet surmonte cet obstacle en appliquant des méthodes d’analyse similaires aux deux modèles : les résultats du traçage viral et des analyses fonctionnelles chez la souris sont comparés aux données d’imagerie humaine. Cette approche intégrée permet de valider les découvertes chez l’animal et d’identifier des cibles thérapeutiques pertinentes pour l’humain.

Les deux études publiées analysent la contribution du cervelet à la SLA et aux troubles du spectre SLA-démence frontotemporale (DFT) à l’aide de techniques avancées d’imagerie multimodale.

Dans l’étude parue dans Neurology (2024), l’atteinte cérébelleuse dans des formes sporadiques et génétiques de SLA a été évaluée longitudinalement. Nous montrons une dégénérescence progressive des connexions cérébello-cérébrales (notamment les voies cérébello-frontales et cérébello-pariétales) chez les patients sporadiques, avec des atteintes précoces du lobe flocculonodulaire et des crura. Les patients porteurs de mutations C9orf72 présentent une atrophie progressive du noyau dentelé ventral. Les altérations des faisceaux corticospinaux et transcallosaux sont plus rapides que celles des connexions cérébelleuses, suggérant une désynchronisation progressive du cervelet avec le reste du cerveau.

Dans l’étude publiée dans le Journal of Neurology (2025), les profils de connectivité cérébello-cérébrale chez des patients atteint de SLA-DFT, démence frontotemporale variante comportementale, de la variante non fluente de l’aphasie primaire progressive (nfvPPA) et la variante sémantique de l’aphasie primaire progressive ont été explorés. Il est observé une déconnexion structurelle marquée entre le cervelet et les régions frontales, pariétales et temporales, particulièrement sévère dans la forme nfvPPA. Une atteinte des circuits spinocérébelleux et une atrophie intra-cérébelleuse (notamment des lobules postérieurs et du vermis) sont également mises en évidence. Contrairement aux idées reçues, la pathologie cérébelleuse contribue significativement aux symptômes moteurs et cognitifs, et ne peut être ignorée dans le spectre SLA-DFT.

Ensemble, ces études soulignent que la dysfonction des réseaux cérébelleux, en particulier les noyaux profonds et leurs projections, est un élément clé, souvent négligé, de la physiopathologie de la SLA et de ses variants cognitifs.

Nos données obtenues par imagerie, traçage viral et tests fonctionnels chez la souris modèles de la SLA montrent également des défauts précoces des voies du cervelet.

Le projet CEREBRALS ouvre des perspectives de recherche et de développement innovants dans le domaine de la SLA, en révélant le rôle central du cervelet dans la physiopathologie de la maladie. Grâce à une approche intégrative combinant imagerie avancée chez l’humain, traçage viral et comportement chez la souris, plusieurs pistes d'application majeures émergent.

1. Nouvelles cibles thérapeutiques

L’identification de circuits descendants du cervelet vers la moelle épinière, et leur altération précoce dans la SLA, propose une cible anatomique jusqu’ici inexplorée pour la thérapie génique.

2. Biomarqueurs d’imagerie innovants

Les analyses d’imagerie menées chez les patients ont mis en évidence une dégénérescence progressive des circuits cérébello-cérébraux, dès les premiers stades. Ces altérations - corrélées à des symptômes moteurs et cognitifs - pourraient servir de biomarqueurs diagnostiques ou pronostiques, avec une sensibilité accrue par rapport aux marqueurs corticospinaux classiques.

3. Prise en charge des patients

La mise en évidence d’une contribution du cervelet aux troubles moteurs (marche, coordination, dysarthrie) et cognitifs (comportement, langage) de la SLA peut influencer la prise en charge des patients.

4. Modélisation préclinique élargie

Les modèles murins utilisés permettent de suivre les altérations cérébelleuses précoces, y compris à des stades présymptomatiques. Cela crée une opportunité unique pour tester de manière fiable l’efficacité de nouvelles thérapies à un stade précoce.

5. Outils technologiques transférables

Le protocole de traçage viral trans-synaptique combiné à l’imagerie 3D et à la cartographie cérébrospinale est reproductible et pourrait être appliqué à d'autres pathologies neurodégénératives impliquant la coordination motrice (atrophies spinocérébelleuses, maladie de Parkinson…).

6. Nouveaux champs de recherche

Enfin, les résultats relancent l’intérêt pour la notion de continuum ALS-ataxie, en lien notamment avec les expansions intermédiaires d’ATXN2. Cela pourrait aboutir à une reclassification des phénotypes cliniques, intégrant la contribution cérébelleuse au sein des critères diagnostiques.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative incurable causée par la perte des motoneurones du cerveau et de la moelle épinière. Chaque année, la SLA est responsable de trois à cinq décès pour 100 000 personnes. La SLA débute généralement entre 50 et 70 ans par une faiblesse musculaire, évoluant rapidement vers une paralysie généralisée des membres et une insuffisance respiratoire qui conduit au décès dans les 2 à 3 ans suivant l'apparition des symptômes. Malgré l'explosion des connaissances sur les processus pathologiques centrés autour du motoneurone, d’autres faisceaux d’évidences suggèrent que la maladie est multi-systémique et mettrait en jeu d’autres régions du système nerveux.
Les partenaires du consortium ont décelé par des études d’imagerie clinique chez les patients et des observations réalisées dans des modèles expérimentaux de la maladie des défauts structurels dans le cervelet. Cette structure intègre les informations sensori-motrices provenant de la moelle épinière, du tronc et cortex cérébral pour réguler les commandes motrices. Curieusement, l’implication du cervelet a été largement sous-estimée dans la SLA alors que ses fonctions sont centrales dans les traits cardinaux de la maladie. Notre objectif est de comprendre le rôle du cervelet dans la pathologie et d’évaluer son potentiel comme structure thérapeutique. Ce projet translationnel implique des neurobiologistes et neurologues spécialistes de la SLA, du développement et fonctionnement du cervelet. CEREBRALS a pour mission d’explorer chez le patient et des modèles expérimentaux les liens neuroanatomiques dysfonctionnels entre le cervelet et les autres structures motrices comme la moelle épinière, ce par des technologies de traçage viral et de connectomique par imagerie médicale et 3D sur tissus transparisés. Le potentiel thérapeutique du cervelet sera validé par une approche de transfert viral ciblant la cause génétique de la pathologie pour preuve de concept.