Étude des mécanismes cellulaires et moléculaires qui constituent la boucle de régulation PREG-CB1R dans des conditions physiologiques et pathologiques – PREGNENOID

La demande croissante de cannabis médical et non médical dans le monde, y compris en Europe (et en France), est devenue un défi majeur de santé publique. La croissance de la puissance du cannabis et de la prévalence de son usage constitue un facteur de risque élevé pour l'émergence de troubles liés à l'usage du cannabis (TUC), pour lesquels il n'existe pas de traitement. Elucider les mécanismes d'action impliqués dans l'abus de cannabis, ainsi que les effets bénéfiques/indésirables des cannabinoïdes (CBs), est un prérequis à un objectif thérapeutique. Le principal composant psychoactif du cannabis, le ?9-tétrahydrocannabinol (THC), agit via les récepteurs cannabinoïdes 1 (CB1Rs) dans le cerveau, qui sont la cible naturelle des cannabinoïdes endogènes. Sachant que les effets des CBs et du THC peuvent être ajustés par le modulateur allostérique négatif endogène, la pregnénolone (PREG), et par la localisation subcellulaire des CB1R, ce projet collaboratif vise à élucider les mécanismes cellulaires de la régulation par la PREG endogène des effets médiés par CB1Rs. Les objectifs du projet sont de déterminer les bases cellulaires et moléculaires de la boucle de régulation PREG-CB1R impliquée à la fois dans la production accrue de PREG via les CB1Rs et dans l'action inhibitrice de la PREG sur les effets (bénéfiques/indésirables) des CBs. Notre projet fera appel à des approches méthodologiques multi-combinées originales (biologie moléculaire et cellulaire ; analyses de comportement) chez des souris génétiquement modifiées au niveau du CB1R. En particulier, nous utiliserons les souris CB1-E134G, qui sont dépourvues de régulation PREG-CB1R et présentent donc une sensibilité accrue au THC et peuvent représenter un génotype vulnérable pour le développement des TUC. Ainsi, ce projet contribuera à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour les TUC ainsi que pour une médication sans risque avec des dérivés du THC.