Agrégation de l'alpha-synucléine dans la pathogenèse des synucléinopathies : de la structure aux maladies humaines – ASAPS

Les synucléinopathies, telles que la maladie de Parkinson (PD), ou l’atrophie multi-systématisée (MSA), sont un groupe de maladies neurodégénératives ayant pour point commun l’agrégation de l’alpha-synucléine (?syn). Cette protéine présynaptique est retrouvée au sein d’inclusions cytoplasmiques dans les cellules affectées : les corps de Lewy neuronaux pour PD et les inclusions gliales dans le cas de la MSA. Les travaux précurseurs de Braak, suggérant que l’apparition progressive de ces inclusions dans des régions interconnectées du cerveau des patients serait la conséquence de la propagation de l’agrégation de l’?syn elle-même, ont été le point de départ d’un nombre considérable de travaux visant à établir les liens entre la propagation de la protéinopathie et la dégénérescence progressive des neurones affectés. In vitro, l’?syn recombinante peut former des assemblages amyloïdes comparables à ceux retrouvés en cerveau de malades. Différentes structures ont été décrites : les polymorphes. Certains de ces assemblages sont capables de répliquer leur structure en l’imprimant aux monomères, et d’induire une synucléinopathie neuronale endogène. Ces découvertes ont montré que les propriétés pathogènes de l’?syn agrégée sont contenue dans sa structure. Les extraits de cerveau PD et MSA sont capables d’induire une synucléinopathie in vitro et in vivo, avec des caractéristiques de souches distinctes, comme les phénotypes induits, et les agrégats générés. Cependant, plusieurs questions restent non résolues quant à l’identité des objets pathogènes capables de se répliquer et de transmettre la pathologie : les dénommés seeds.
ASAPS a pour objectifs i) d’identifier ces seeds et décrypter leurs relations structure-fonction, ii) de caractériser et comparer ces entités dans des échantillons de cerveaux de malades, et iii) de définir leur propagation cérébrale, et comprendre leurs interactions avec la cellule-hôte aboutissant à la survie ou à la mort neuronale.