CE15 - Immunologie, Infectiologie et Inflammation

Compatibilité tissulaire HLA en transplantation d'organe : de l'antigène à l'épitope – EPIHLA

Résumé de soumission

Le système génique HLA (antigènes leucocytaires humains) est extrêmement polymorphique (plus de 20000 protéines différant par au moins un acide aminé, réparties sur 16 à 20 gènes par génome) et est impliqué dans la présentation des peptides au lymphocyte T, acteur majeur de la réponse immunitaire. C’est le Complexe Majeur d’Histocompatibilité humain, responsable de la majorité des pertes d’organes greffés, via le rejet immunologique, dans surtout sa composante humorale. Le rejet médié par anticorps spécifiques du donneur (DSA) n’est en effet pas maitrisé par les traitements immunosuppresseurs actuels. Un DSA reconnait un épitope allogénique à la surface d’une ou plusieurs molécules HLA, centré sur un éplet, polymorphisme du donneur absent du receveur. Le profil sérologique allélique d’un patient est établi contre près de 200 allèles HLA fréquents en test « single antigen luminex ». La compatibilité donneur/receveur pour la greffe est estimée « seulement » à l’échelle de la molécule entière, l’antigène, sans tenir compte de ces variations subtiles qui sont les réelles causes d’immunisation. Nous étudierons la diversité HLA pour définir éplets et épitopes, et les propriétés immunologiques de prototypes jugés représentatifs (éplet Bw4/Bw6 de HLA-A, -B et –C), et cliniquement majeurs (allèles HLA-DQ) en combinant plusieurs approches : l’analyse algorithmique d’un très grand nombre de profils anticorps sériques (issus du projet PHRC national ACORGHLA, NCT03861962), la modélisation moléculaire et la superposition structurale de ces 200 allèles, l’étude de la réactivité des sérums contre des cellules exprimant un seul allèle HLA ou un mutant généré à dessein, et la génération d’anticorps monoclonaux humains issus de patients porteurs de DSA. Nous développerons aussi des compétiteurs de petite taille (anticorps à domaine unique, ou « nanobody ») qui pourraient ultérieurement trouver une application en traitement/prévention du rejet humoral.

Coordination du projet

Jean-luc TAUPIN (Immunologie humaine physiopathologie et immunothérapie)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LORIA Laboratoire lorrain de recherche en informatique et ses applications
HIPI Immunologie humaine physiopathologie et immunothérapie
Institut national de la sante et de la recherche medicale
Institut Curie Paris

Aide de l'ANR 381 914 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2022 - 36 Mois

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