CE15 - Immunologie, Infectiologie et Inflammation

Régulation de la sécrétion d'IL-1b en absence de pyroptose en aval de l’inflammasome NLRP3 – IL1PYR

Résumé de soumission

L’IL-1b est une cytokine inflammatoire majeure qui participe à la protection contre les infections, mais contribue également à diverses pathologies inflammatoires. La sécrétion de l’IL-1b, produite dans le cytosol, dépend de la protéase caspase-1. La caspase-1 est activée au sein d’un complexe nommé inflammasome assemblé suite à divers stress cellulaires par des récepteurs cytosoliques de l’immunité innée, dont NLRP3. La caspase-1 clive dans le cytosol la pro-IL-1b en sa forme mature ainsi que la protéine GSDMD, qui assemble alors des pores dans la membrane. Ces pores permettent la libération de l’IL-1b mature et conduisent à la mort cellulaire par pyroptose. La sécrétion d’IL-1b est donc généralement couplée à la pyroptose. Cependant l’IL-1b peut être sécrétée par des cellules vivantes selon un mécanisme appelé hyperactivation, comme nous l’avons observé suite au traitement de macrophages avec la toxine CNF1 d’E coli, ou le traitement au LPS de macrophages exprimant un mutant de NLRP3 associé à une auto-inflammation héréditaire. Dans ces deux modèles, la sécrétion d’IL-1b est contrôlée par des modifications post-traductionnelles de NLRP3 et est indépendante de la GSDMD, suggérant une régulation de l’hyperactivation à une étape précoce de la signalisation au niveau de l’inflammasome NLRP3. Nos données valident l’importance de cette voie in vivo. Notre objectif est de comprendre les mécanismes, au niveau de l’assemblage de l’inflammasome, qui déterminent la sécrétion d’IL-1b par les cellules vivantes. Mettant à profit nos deux modèles originaux et nos expertises complémentaires, nous identifierons les caractéristiques de la signalisation précoce ainsi que de la dynamique moléculaire et intracellulaire du complexe NLRP3 spécifiques à la sécrétion d’IL-1b par les cellules vivantes. Une meilleure compréhension de cette régulation permettra d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques contre les pathologies inflammatoires.

Coordination du projet

Benedicte Py (CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHE EN INFECTIOLOGIE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CRCL Centre national de la recherche scientifique
CIRI CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHE EN INFECTIOLOGIE
IGBMC Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
C3M Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire_Inserm

Aide de l'ANR 687 533 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2023 - 48 Mois

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