Rôles et dynamique d'antibiotolérance génétiquement encodée dans l'émergence d'antibiorésistance chez Mycobacterium tuberculosis – ResTolTB

L'augmentation mondiale de l’antibiorésistance (ABR) souligne le besoin crucial de cibler les mécanismes qui limitent l'efficacité des antibiotiques, favorisent le développement de résistances et mènent à des échecs thérapeutiques. Outre l'acquisition classique de résistance, l'efficacité des antibiotiques est aussi altérée par des mécanismes bactériens plus complexes, dits de tolérance, qui n'élèvent pas la concentration minimale d’antibiotique nécessaire pour empêcher la croissance, mais améliorent la survie à une exposition antibiotique temporaire. Ces mécanismes sont présumés jouer aussi un rôle clé dans l'émergence de résistance. Nous proposons de déterminer le rôle et la dynamique de mécanismes génétiques d'antibiotolérance dans l’altération de synergies antibiotiques et l'émergence d’ABR chez Mycobacterium tuberculosis, l'agent infectieux bactérien le plus fatal et le premier contributeur à la mortalité due à l’ABR dans le monde. En unissant des expériences et expertises fortes et complémentaires, nous proposons une approche systémique ad hoc combinant génétique et évolution expérimentale in vitro et in vivo, modélisation in silico, analyses phylogénomiques et GWAS de souches en circulation, ainsi que l’analyse par séquençage profond multi-cibles et de génome complet (WGS), afin de déterminer la dynamique évolutive de la tolérance/persistance dans les populations et clones évolués, et afin de déterminer son rôle dans l'émergence de résistance au traitement. A l’aide d’un nouveau test prototype par séquençage profond et de WGS, nous évaluerons la détection d’émergence et l'association des mutations de tolérance et de résistance, directement dans des échantillons cliniques de patients sous traitement de tuberculose multi-résistante ou sensible aux antibiotiques. La compréhension avancée des interactions dynamiques entre tolérance et résistance qui sera obtenue permettra le développement d’outils diagnostiques et thérapeutiques inédits.