CE15 - Immunologie, Infectiologie et Inflammation

Analyse intégrative pour la découverte de biomarqueurs expliquant le devenir de l'infection palustre – MAD-BIO

Résumé de soumission

La plupart des 500 000 décès annuels dus au paludisme sont dus à P. falciparum. Les symptômes du paludisme peuvent apparaître pendant la partie intra-érythrocytaire du cycle de vie du parasite. Une infection à P. falciparum peut entraîner un large éventail de symptômes, allant de l'asymptomatique (aucun signe visible d'infection) au paludisme simple ou grave et à la mort. Le nombre de cas cliniques et de décès, n'est que la partie émergée de l'iceberg. En effet, la grande majorité des porteurs infectés par P. falciparum dans le monde sont asymptomatiques. En Ouganda, 84 % du réservoir infectieux humain est constitué d'infections asymptomatiques détectées au microscope. Ces infections chroniques de longue durée sont essentielles à la survie du parasite pendant la saison sèche, lorsqu'il n'y a pas de transmission. Ce réservoir représente sans doute le plus grand défi pour l'éradication du paludisme, car l'élimination de toutes les infections implique le traitement des porteurs sans symptômes cliniques qui sont peu susceptibles de se faire soigner. En collaboration avec S. Nsango du Centre Pasteur du Cameroun, nous avons recruté en 2021 une cohorte de 57 enfants dans deux écoles près de Yaoundé. Les enfants de 8 à 10 ans ont été infectés par P. falciparum dans les 2 mois, entraînant des infections chroniques (53 %), des infections de courte durée (23 %) ou le développement de symptômes (24 %) avec un traitement immédiat.
Cette variabilité inter-individuelle suggère une grande diversité de virulence du parasite et/ou de sensibilité de l'hôte. L'interaction hôte-pathogène est médiée au moins en partie par la variation antigénique du parasite et la réponse immunitaire de l'hôte. Pour démêler ces deux variables, le projet MADBIO séquencera les PBMC et les transcriptomes du parasite P. falciparum au niveau de la cellule unique à partir des mêmes échantillons de sang prélevés avant, pendant et après l'infection. Cette approche sans précédent, tant par sa conception d'étude longitudinale que par sa technologie de pointe, permettra d'identifier des biomarqueurs prédictifs de l'issue de l'infection et de déchiffrer les mécanismes d'interaction du parasite avec son hôte naturel.
Plus précisément, notre étude longitudinale permettra de répondre aux questions suivantes :
- Objectif 1 : Sur la base du transcriptome de l'hôte d'un individu non infecté, peut-on prédire l'issue d'une future infection par P. falciparum ? Ou la présence/absence de symptômes est-elle mieux expliquée au début de l'infection ?
- Objectif 2 : Quel est le rôle de la variation antigénique du parasite au stade précoce de l'infection dans le déclenchement de la réponse immunitaire ? Le parasite exprime-t-il d'abord ses antigènes les plus virulents ou dépend-il de l'immunité de l'hôte ? Comment le parasite continue-t-il à échapper au système immunitaire dans une infection chronique ?
- Objectif 3 : Le parasite et l'hôte adaptent-ils leur réponse l'un à l'autre par la régulation de la transcription ?
Nous avons établi et optimisé de nouveaux protocoles pour analyser, pour la première fois, le transcriptome du parasite et de l'hôte dans les infections chroniques à P. falciparum.
MADBIO est un projet multidisciplinaire entre trois partenaires académiques aux compétences synergiques dans le domaine de la recherche sur le paludisme. Notre expertise couvre tous les aspects techniques et scientifiques du projet aux interfaces santé-biologie : génomique, immunologie et intégration bioinformatique de données multi-omiques.
En conclusion, notre proposition est un effort rare pour déchiffrer les mécanismes de l'interaction hôte-pathogène de P. falciparum dans son hôte naturel. Plus important, la découverte de biomarqueurs de l'hôte et du parasite de l'issue d'une infection nous permettra d'identifier et de protéger les personnes les plus à risque, mais aussi d'orienter les campagnes d'élimination du paludisme contre les infections de longue durée, le réservoir de P. falc

Coordination du projet

Sandrine MARQUET (Theories and Approaches of Genomic Complexity_Inserm)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INFINITy Institut national de la sante et de la recherche medicale
TAGC Theories and Approaches of Genomic Complexity_Inserm
LPHI Centre national de la recherche scientifique

Aide de l'ANR 631 362 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2023 - 48 Mois

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