CE15 - Immunologie, Infectiologie et Inflammation

Récepteurs de l'autophagie sélective, signalisation immunitaire innée et présentation antigénique – SARDINN

Résumé de soumission

La réponse immunitaire antivirale nécessite une action coordonnée de l’immunité innée, comprenant les voies NF-kB et interféron (IFN), et l'induction de la réponse adaptative, par l’apprêtement et la présentation des antigènes viraux par les molécules du CMH. TAX1BP1 est l'un des récepteurs de l'autophagie sélective apparentés à SQSTM-1 (SLR) et il régule à la fois la voie NF-kB et la réponse IFN. TAX1BP1 a été décrit comme un effecteur clé de la mitophagie, processus de dégradation des mitochondries impliqué dans la signalisation antivirale, mais aussi récemment comme un modulateur puissant du trafic du CMH et du chargement des antigènes. L'objectif du projet SARDINN est de mieux caractériser la capacité de TAX1BP1 à réguler la signalisation innée et la présentation antigénique, et d'interroger la possible redondance fonctionnelle de TAX1BP1 avec d'autres SLR.
Plusieurs virus ciblent directement TAX1BP1 pour manipuler la signalisation innée. L'originalité de notre approche est d'utiliser les facteurs viraux Tax d'HTLV-1, N de RSV, et BHRF-1 d'EBV, identifiés sur la base de nos précédents travaux comme interférant avec TAX1BP1, pour manipuler et mieux comprendre les voies de signalisation cellulaires et les mécanismes moléculaires impliqués dans les fonctions des SLR.
Dans un premier axe, nous disséquerons le rôle de TAX1BP1 et des autres SLR dans la signalisation innée, à l'aide de protéines virales. Nous combinerons l'expertise respective des 3 partenaires sur les protéines virales pour réaliser et comparer l'interactome de proximité de chacun des SLR, par une approche protéomique de type BioID, en absence et en présence des protéines virales. En parallèle, nous caractériserons précisément l'interaction des SLR avec les protéines virales en utilisant des approches biochimiques et d'imagerie (microscopie à fluorescence confocale et super-résolutive, complémentation de fluorescence bimoléculaire). Nous exploiterons alors ces propriétés des protéines virales pour caractériser l'activité des SLR dans la régulation de la signalisation innée et de la mitophagie, à l'aide de méthodes de biochimie et par le développement d'approches d'imagerie à très haute résolution, sous la forme de la microscopie électronique à balayage à faisceau d'ions focalisé (FIB-SEM).
Dans un deuxième axe, nous étendrons cette approche et exploiterons les protéines virales comme des outils pour manipuler et comprendre les fonctions des SLR dans l'apprêtement des antigènes et leur chargement sur les molécules de CMH-II, ainsi que sur le trafic du CMH-II. Pour cela, nous mettrons en œuvre des méthodes d'immunopeptidomique combinées à de l'imagerie et à des approches biochimiques.
Les résultats obtenus seront alors transposés dans des contextes d'infections virales, en s'appuyant sur des modèles in vitro et ex vivo d'infection par HTLV-1, EBV ou RSV. Nous générerons une nouvelle lignée murine présentant une délétion conditionnelle de TAX1BP1, pour limiter l'hyperinflammation délétère observée dans les souris tax1bp1-/-. A l'aide de ce nouveau modèle in vivo, nous caractériserons les fonctions de TAX1BP1 dans la réponse innée à l'infection par RSV.
Les résultats attendus de ce projet devraient permettre d’établir une carte complète des interactions de TAX1BP1/SLR en lien avec l'immunité innée et la présentation antigénique, ainsi que des mécanismes moléculaires sous-jacents. De telles données ouvrent la voie à une meilleure compréhension de ces voies de signalisation, ainsi qu’à leur détournement au cours des infections.

Coordination du projet

Chloé JOURNO (Ecole Normale Supérieure de Lyon)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

I2BC Centre national de la recherche scientifique
CIRI Ecole Normale Supérieure de Lyon
VIM Institut national de recherche pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement

Aide de l'ANR 682 251 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2023 - 48 Mois

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