CE15 - Immunologie, Infectiologie et Inflammation

Protéines des granules de sécrétion : nouveaux auto-antigènes et biomarqueurs du diabète de type 1 – GRASP

Résumé de soumission

Dans le diabète de type 1 (DT1), les cellules bêta du pancréas sont la cible des lymphocytes T CD8+ (LT8) autoréactifs. Nous posons l’hypothèse qu’elles jouent un rôle critique dans leur propre destruction, en augmentant leur visibilité et vulnérabilité immunitaire. Notre analyse du peptidome des cellules bêta a identifié de nouvelles protéines dérivant des granules d'insuline, la proconvertase-2 (PCSK2), la sécrétogranine-5 (SCG-5) et l'urocortine-3 (UCN3). Elles sont reconnues par des LT8 circulants humains et par les LT8 infiltrant le pancréas de souris Non-Obese Diabetic (NOD). Ces LT sont diabétogènes après transfert in vivo, soutenant leur rôle pathologique. Deux caractéristiques, partagées avec la (pro)insuline, pourraient expliquer cette pathogénicité : 1) les protéines des granules sont libérées par exocytose dans la circulation sanguine, pouvant ainsi sensibiliser le système immunitaire à distance, 2) elles sont produites sous forme de précurseurs et le processus de maturation est altéré dans le DT1, reflété par la sécrétion accrue de pro-insuline. Ainsi, nous étudierons :
#1. Pathogénicité de SCG5, PCSK2 et UCN3. 1A) Nous définirons les LT8 reconnaissant ces protéines et leur potentiel pathogène chez des souris NOD sauvages et TCR-rétrogéniques; 1B) Chez l'homme, nous générons des clones/transductants T CD8+ spécifiques et vérifierons leur activation par des cellules dendritiques exposées au sécrétome des cellules bêta et leur cytotoxicité.
#2. SCG5, PCSK2 et UCN3 comme biomarqueurs du stress de la cellule bêta et de l'auto-immunité. Nous analyserons si ces protéines granulaires : 2A) sont libérées en tant que pro-protéines (comme la pro-insuline) par les cellules bêta en conditions inflammatoires; et 2B) suscitent des réponses auto-anticorps chez les patients DT1.
Ce projet permettra 1) de clarifier de nouveaux mécanismes pathologiques du DT1 axés sur le rôle des cellules bêta et 2) de fournir de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic et la classification du DT1.

Coordination du projet

Sylvaine YOU (Institut national de la sante et de la recherche medicale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Institut national de la sante et de la recherche medicale

Aide de l'ANR 264 194 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2023 - 36 Mois

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