CE15 - Immunologie, Infectiologie et Inflammation

Mécanismes d'induction du succinate, un métabolite antiviral, par le virus de la grippe – Fluccinate

Résumé de soumission

Les virus dépendent du métabolisme de la cellule hôte pour leur réplication. Pour cela, ils ont développé des mécanismes sophistiqués pour détourner le métabolisme cellulaire en ciblant spécifiquement certaines voies et enzymes métaboliques de manière à répondre à leur besoin en énergie et intermédiaires de synthèse. D'autre part, il est maintenant admis que la signalisation de certains récepteurs de l'immunité innée induit une reprogrammation métabolique nécessaire à l’initiation et au développement de la réponse immunitaire et que certains métabolites ont une fonction immunorégulatrice. Les mécanismes moléculaires liant le métabolisme cellulaire à l’immunité et leur perturbation lors d’une infection virale font l’objet d’intenses recherches. Leur compréhension ouvrirait notamment la voie à des stratégies thérapeutiques originales de contrôle des infections virales.
Au cours d’un épisode de grippe, une reprogrammation métabolique est observée dans les poumons du fait de la réplication virale mais aussi de l’activation de la réponse immunitaire. Le succinate a été identifié récemment comme étant un métabolite prédominant induit par le virus de la grippe. Il est produit dans la mitochondrie et peut être sécrété pour jouer le rôle de métabokine et d’alarmine. Le succinate a initialement été caractérisé comme un activateur de la réponse inflammatoire macrophagique, mais nous avons récemment montré qu’il possédait également un pouvoir antiviral sur les cellules épithéliales pulmonaires infectées par le virus de la grippe et qu’il protégeait les souris des formes graves de l’infection.
Comment ce métabolite antiviral et immunorégulateur est induit au cours de l’infection grippale reste à déterminer. C’est l’objet de ce projet qui permettra d’identifier les perturbations métaboliques et les mécanismes moléculaires à l’origine de la production de succinate au cours de l’infection et de sélectionner des petites molécules inductrices de succinate dont l’activité antivirale sera validée ex vivo avec des modèles pertinents de cultures primaires humaines et organotypiques.
Pour cela, nous allons travailler avec des cellules primaires d’épithélium pulmonaire et des cellules différenciées d’origine myéloïde pour identifier les types cellulaires produisant du succinate en réponse au virus de la grippe. Des cellules primaires purifiées, des cultures organotypiques de poumon et des épithéliums respiratoires humains reconstitués seront utilisés pour caractériser, par spectrométrie de masse, les modifications métaboliques provoquées par le virus. Les profils métaboliques seront analysés et confrontés aux fonctions métaboliques des cellules, notamment leurs capacités respiratoires et glycolytiques, ainsi qu’à l’activité de certaines enzymes clés du métabolisme. Nous allons également rechercher les inducteurs viraux et cellulaires de la production de succinate. L’importance relative de chaque étape du cycle viral et de chacune des protéines virales dans la production de succinate sera évaluée. Nous rechercherons l’implication éventuelle des récepteurs de l’immunité innée, et les voies de signalisation correspondantes, dans la production de succinate en réponse à l’infection. L’intégration des données sera réalisée à l’aide des bases de données métaboliques et de logiciels en accès libre. Les voies métaboliques et de signalisation identifiées seront ensuite validées par des approches génétiques et pharmacologiques. Des petites molécules capables d’induire le succinate en ciblant spécifiquement les voies métaboliques préalablement identifiées seront évaluées ex vivo pour leur capacité à contrôler l’infection virale dans des cellules primaires, des épithéliums respiratoires reconstitués et des cultures organotypiques. L’ensemble de ce projet doit permettre de positionner le succinate comme composant de la réponse innée antivirale et ouvrira des voies thérapeutiques nouvelles via le contrôle de sa production.

Coordination du projet

Pierre-Olivier Vidalain (Institut national de la sante et de la recherche medicale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CIRI Institut national de la sante et de la recherche medicale
CEPR Centre d'Etude des Pathologies Respiratoires
CIRI Institut national de la sante et de la recherche medicale

Aide de l'ANR 538 557 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2022 - 36 Mois

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