CE14 - Physiologie et physiopathologie

Etude des désordres de la lignée myélomonocytaire induits par SHP2 et contribution aux pathologies liées à l'âge – MeSSAGE

Résumé de soumission

Ce projet vise à décrypter comment des dysfonctions des cellules myélomonocytaires contribuent au développement des atteintes cliniques du syndrome de Noonan (SN). Celles-ci étant évocatrices de maladies liées à l’âge, cette étude pourra révéler de nouveaux déterminants des pathologies associées au vieillissement.
Le SN est principalement dû à des mutations activatrices de SHP2, et associe un large spectre de symptômes (e.g. cardiopathies, dysmorphie, retard de croissance, néoplasmes myéloproliferatifs (NMP), anomalies métaboliques, atteintes musculo-squelettiques). Compte tenu de cette grande variété de traits cliniques et de mécanismes physiopathologiques sous-jacents, une vision holistique des altérations associées au SN manque encore. Dans ce sens, les données agrégées par les membres de ce consortium révèlent des dysfonctions récurrentes des cellules myélomonocytaires (précurseurs myéloïdes, monocytes, macrophages, ostéoclastes) en lien avec différents traits cliniques du SN (insulinorésistance, NMP, masse osseuse réduite). Ceci suggère qu’un dénominateur commun puisse expliquer plusieurs traits cliniques du SN, ce qui pourrait représenter une cible innovante pour une stratégie thérapeutique « une-pierre-plusieurs coups ». De façon surprenante, le SN partage des traits communs avec des pathologies liées à l’âge (syndrome métabolique, désordres myéloprolifératif, ostéoporose), pour lesquelles la contribution de défauts des cellules myéloïdes et d’une composante inflammatoire est bien établie. Or, SHP2 et ses effecteurs sont des activateurs connus du processus de sénescence-une réponse au stress et aux dommages cellulaires qui participe au vieillissement- et nos données préliminaires révèlent une interconnexion entre les anomalies des cellules myéloïdes et un état sénescent dans différents tissus. Transposant ces données au-delà de la maladie génétique, nous posons l’hypothèse selon laquelle l’hyperactivation de SHP2 pourrait constituer un élément promoteur des pathologies liées à l’âge et ainsi représenter une cible thérapeutique.
S’appuyant sur les expertises complémentaires des partenaires sur la physiopathologie du SN et sur la biologie des cellules myélomonocytaires et leurs rôles physiopathologiques, et tirant parti de différents outils pour étudier et moduler ces cellules, de modèles précliniques originaux et de connexions étroites avec la clinique (cohortes de patients, biobanques, bases de données), ce projet translationnel a pour objectifs 1-de mieux caractériser les défauts fonctionnels des cellules myélomonocytaires dans un model murin du SN (SHP2D61G/+) et chez des patients atteints du SN, et d’évaluer leur contribution au développement des différents traits cliniques du SN (insulino résistance, NMP, masse osseuse réduite), 2- de déterminer si les défauts des cellules myélomonocytaires promeuvent un programme de sénescence, dans ces cellules ou dans les tissus qu’elles infiltrent, induisant ainsi le phénotype de vieillissement prématuré associé au SN, et 3- de déterminer si une hyperactivation de SHP2, via des dysfonctions des cellules myélomonocytaires, contribue aux pathologies liées à l’âge.
L’identification d’une origine commune à plusieurs des traits cliniques du SN ouvrira des perspectives thérapeutiques innovantes, et révèlera de nouvelles cibles dans le domaine des pathologies liées à l’âge.

Coordination du projet

Armelle YART (RESTORE, a geroscience and rejuvenation research center)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Hématopoïèse normale et pathologique : Emergence, environnement et recherche translationnelle
UMR ICAN Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition
RESTORE, a geroscience and rejuvenation research center

Aide de l'ANR 595 379 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2023 - 48 Mois

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