CE14 - Physiologie et physiopathologie

Role d'ALPK1 dans l'homéostasie intestinale – GUT-ALPK1

Résumé de soumission

L'intestin humain est colonisé par des milliards de micro-organismes qui constituent le microbiote et exercent diverses fonctions souvent associées à des effets physiologiques bénéfiques pour leur hôte. Le vaste répertoire de molécules dérivées du microbiote a un impact bénéfique global sur l'hôte en maintenant l'homéostasie intestinale, notamment en favorisant le maintien de la barrière intestinale, les fonctions des cellules épithéliales intestinales (CEI) ainsi que le développement et la maturation des cellules immunitaires de la muqueuse. Pour cela, l'immunité innée stimulée par le microbiote déclenche une réponse physiologique protectrice en éliminant les agents pathogènes, en réparant les tissus endommagés, en augmentant les fonctions de barrière épithéliale et en favorisant la différenciation et la prolifération des CEI, ainsi que le développement et la maturation des cellules immunitaires sous-épithéliales, telles que les lymphocytes T. Ces processus sont initiés par l'activation des récepteurs de l'immunité innée qui reconnaissent des motifs microbiens conservés et sont exprimés par les CEI. Ces récepteurs, par la détection des métabolites dérivés du microbiote, sont considérés comme des régulateurs clés de l'homéostasie intestinale et des maladies inflammatoires chroniques telles que les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Récemment, ALPK1 a été décrit comme un nouveau récepteur de l'immunité innée initiant des réponses pro-inflammatoires conduisant à l'élimination des pathogènes. De nombreuses études ont établi qu'ALPK1 et de son ligand l'ADP-heptose (ADP-H), produit par les bactéries pathogènes, initient l'oligomérisation et la phosphorylation de TIFA et de l'activation de NF-kB. Bien que de nombreuses avancées aient été réalisées dans la compréhension du rôle du microbiote et des récepteurs de l'immunité innée dans l'homéostasie intestinale et de la manière dont la dérégulation de cette interaction conduit à des conditions physiopathologiques telles que les MICI, aucune étude n'a évalué le rôle d'ALPK1 dans ce contexte.
En utilisant des organoïdes, des souris déficientes pour ALPK1 et un modèle de colite induite chimiquement, nos résultats préliminaires suggèrent un rôle de la voie ALPK1 dans le développement, la différenciation et les fonctions des CEIs et dans la régulation de la physiopathologie intestinale. De plus, nous avons également montré qu'ALPK1 est fortement exprimée dans les tissus enflammés des patients atteints de MICI comparés aux tissus non enflammés et aux tissus de contrôle et que les membres du microbiote peuvent activer la voie ALPK1, ce qui positionne cet axe de signalisation comme un acteur important du dialogue hôte-microbiote et de l'homéostasie intestinale.
Sur la base de cet ensemble croissant de preuves, nous proposons donc que l'axe ADP-H/ALPK1 soit une voie de signalisation centrale permettant l'intégration des signaux dérivés du microbiote pour contrôler l'homéostasie intestinale. L'objectif global du projet GUT-ALPK1 est donc d'analyser le rôle de cet axe de signalisation dans le maintien de l'homéostasie intestinale à l'état stable et dans des conditions pathophysiologiques et de décrypter les mécanismes impliqués. Pour cela, nous utiliserons des approches transdisciplinaires, incluant des modèles animaux mutés uniques combinés à des approches de pointe utilisant des organoïdes murins et humains et à des analyses transcriptomiques d’échantillons humains. Dans ce projet, nous caractériserons l'impact d'ALPK1 sur l'homéostasie intestinale, nous caractériserons finement les mécanismes de transport de l'ADP-H, nous évaluerons l'implication de cet axe de signalisation dans le développement de la colite et nous visons à transposer ces résultats chez l'humain.

Coordination du projet

Nicolas Lapaque (Institut national de recherche pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

MICALIS Institut national de recherche pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement
Institut Cochin
EMiLy Institut national de la sante et de la recherche medicale

Aide de l'ANR 558 533 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2023 - 48 Mois

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