CE12 - Génétique, génomique et ARN

Étude de la base physique de l'héritage des brins d'ADN dans l'ADN mitochondrial humain – MITOMUTREP

Résumé de soumission

Une cellule humaine, outre l'ADN nucléaire, contient des milliers de copies d'ADN mitochondrial (ADNmt), une molécule circulaire à double brin de 16569 pb. Il a été proposé que l'ADNmt soit une cible critique des espèces réactives de l'oxygène, sous-produits générés dans l'organelle lors de la respiration aérobie. Paradoxalement, la majorité des mutations de l'ADNmt qui se produisent au cours du vieillissement et du cancer sont des transitions et non des transversions. En outre, ces mutations présentent un biais d'orientation des brins: Les mutations T?C/G?A se produisent préférentiellement sur le brin léger (L), tandis que les mutations C?T/A?G se retrouvent majoritairement sur le brin lourd (H). Précédemment, afin d’expliquer ce phénomène, nous avons proposés que la majorité des progénitures de l'ADNmt, créées après de multiples cycles de réplication de l'ADN, proviennent uniquement du brin H, en raison de la réplication asymétrique d'un seul brin d'ADN. En nous inspirant de l'expérience originale de Meselson-Stahl (1958), utilisant le marquage par isotope stable d'un chromosome bactérien pour répondre à la question fondamentale sur le mode de réplication de l'ADN dans les organismes cellulaires. Nous proposons ici d'utiliser cette approche pour étudier la réplication de l'ADNmt. Dans un premier temps, l'ADN sera marqué à l’azote-15 (15N) en cultivant des cellules humaines dans un milieu enrichi en cet élément. Ensuite, les cellules seront transférées dans un milieu normal 14N et le rapport 15N /14N dans les brins H et L de l'ADNmt sera mesuré à différents instants. La comparaison des changements du rapport isotopique dans les brins L et H au cours du temps de croissance nous permettra de vérifier si le rapport isotopique dans le brin H diminue plus lentement que dans le brin L. Les données obtenues permettront de distinguer l'hérédité symétrique et asymétrique des brins d'ADN et de mieux comprendre le mode inhabituel des mutations somatiques dans l'ADNmt humain.

Coordination du projet

Murat Saparbaev (Intégrité du génome et cancer)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CEA
IGC Intégrité du génome et cancer

Aide de l'ANR 332 692 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2022 - 36 Mois

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