CE12 - Génétique, génomique et ARN

Facteur de remodelage de la chromatine CHD1L dans la neurogenèse et dans les phénotypes neurodéveloppementaux associés au variant du nombre de copies 1q21.1. – CHROMATISM

Résumé de soumission

Les récentes avancées technologiques ont accéléré la découverte de variants du nombre de copies, (CNVs ; délétion ou duplication de fragments d’ADN supérieurs à 1 kilobase), des lésions génomiques qui contribuent de manière importante aux traits neurodéveloppementaux, dont l'autisme. Cependant, le passage de la détection des CNVs à l'attribution de la causalité de gènes spécifiques reste difficile. Pour résoudre ce problème, nous avons adopté une approche orthogonale, fondée sur deux observations clés : a) de nombreux CNVs sont associés à des phénotypiques anatomiques qui sont quantifiables ; et b) certains CNVs manifestent des relations réciproques avec des phénotypes similaires ou en miroir. Ce dernier point est illustré par le CNV 1q21.1 (contenant 8 gènes), le deuxième CNV le plus fréquemment retrouvé chez des individus présentant des traits autistiques, dans lequel une délétion est associée à une microcéphalie et taille corporelle réduite alors que la duplication est associée à une macrocéphalie et taille corporelle élevée. Le(s) gène(s) responsable(s) du contrôle de la taille du cerveau et du corps sont encore inconnu(s). Grâce à la modélisation in vivo en utilisant le poisson zèbre et la souris, nous avons découvert que les changements de dosage de CHD1L, l’un des 8 gènes du CNV, entraînent ces phénotypes. Dans le projet CHROMATISM, nous proposons de poursuivre nos investigations pour i) identifier des gènes modificateurs potentiels agissant en cis- (modificateurs au sein du CNV) et trans- (modificateurs à l’extérieur du CNV) qui pourraient moduler la pénétrance et l'expressivité des phénotypes associés aux CNVs de la région chromosomique 1q21.1, ii) déterminer le rôle de CHD1L au cours de la neurogenèse en utilisant des modèles cellulaires et murins, et iii) valider CHD1L comme gène candidat pour les phénotypes neurodéveloppementaux en miroir associés aux CNVs de la région chromosomique 1q21.1.

Coordination du projet

Christelle Golzio (Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LNC Institut national de la sante et de la recherche medicale
IGBMC Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire

Aide de l'ANR 449 928 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2022 - 48 Mois

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