Les méthyltransférases à ARN dépendantes de TRMT112 : fonctions biologiques et role dans le développement du cerveau – BrainsToRM-112

La plupart des ARN (ARNt, ARNm et ARNr) impliqués dans la synthèse des protéines sont ornés par de nombreuses modifications chimiques qui permettent d’optimiser la traduction des ARNm. Beaucoup des enzymes déposant ces modifications jouent un rôle critique dans le cycle cellulaire et des défauts de ces enzymes sont impliqués dans des pathologies humaines. Il est donc nécessaire de mieux caractériser les fonctions moléculaires et cellulaires de ces enzymes humaines et leur role dans le développement de l’organisme. Nous étudierons TRMT112, une protéine qui agit comme régulateur central d’environ 8 ou 9 méthyltransférases, dont certaines sont encore peu caractérisées et qui modifient les ARN impliqués dans la synthèse protéique. Des mutations de ces méthyltransférases étant responsables de désordres intellectuels, ce projet a pour objectifs de caractériser les fonctions moléculaires et cellulaires des complexes formés par TRMT112 et ces méthyltransférases dans les cellules humaines et d’étudier leurs rôles dans le développement du cerveau animal. Nous proposons : 1) de réaliser la caractérisation moléculaire des partenaires de TRMT112, d’identifier leurs substrats physiologiques ainsi que les modifications qu’ils ajoutent; 2) de déterminer leurs fonctions cellulaires (prolifération, survie) et de les corréler avec des défauts d’efficacité de la traduction; et 3) d’étudier la fonction de TRMT112 et de ses partenaires dans le développement cérébral grâce à des cellules souches embryonnaires de souris en différentiation neurale et des embryons de poisson zèbre comme modèles d’études. En particulier, chez ces deux modèles d'étude, nous nous intéresserons à l'étude de l'effet sur le développement du cerveau de mutants ponctuels de certains partenaires de TRMT112 qui ont récemment été identifiés chez des patients souffrant de désordres intellectuels.
Des approches méthodologiques complémentaires (biologie moléculaire / cellulaire, biochimie des protéines / ARN, Mass Spec quantitative, suivi du développement cérébral in vivo…) seront utilisées. Ce projet de recherche intégrative permettra une meilleure compréhension des rôles de ces facteurs dans la régulation de la synthèse protéique mais aussi potentiellement dans d’autres processus biologiques.