Reseaux Métaboliques Artificiels – AMN

Le projet suit une approche hybride mécanistique–apprentissage, structurée en quatre lots scientifiques (WP1–WP4) et un lot de pilotage, allant des modèles métaboliques à leur traduction en AMN, puis à des démonstrateurs en bioproduction et diagnostic.

WP1 – Modélisation mécanistique. Construction de modèles à grande échelle : mcFBA (flux balance analysis multi-conditions) ou RBA (resource balance analysis) adaptés aux souches d’Escherichia coli, pour prédire flux, allocation protéique et croissance selon le milieu et des délétions géniques. Génération de jeux entrée/sortie et de paysages de type Monod, et ajustement de paramètres clés (p. ex. efficacités/flux d’uptake) à partir de mesures expérimentales. En parallèle, développement de modèles cinétiques linéarisés dans le cadre Structural Kinetic Modeling (SKM), analysés par Metabolic Control Analysis (MCA), intégrant niveaux de métabolites, coûts enzymatiques et contraintes d’équilibrage.

WP2 – Traduction en AMN et benchmarking. Construction d’AMN stœchiométriques reproduisant le comportement des modèles de WP1 et entraînement sur grands jeux simulés. Évaluation de schémas d’unrolling, de fonctions d’activation dédiées et d’architectures de type RNN-LP (réseau récurrent pour programmes linéaires). Utilisation des AMNs pour résoudre des problèmes classiques d’apprentissage machine pour la régression et la classification. Développement de méthodes permettant de transformé les données (features) des problèmes en nutriments donnés aux souche et modèles métaboliques. Développement de protocoles d’apprentissage par descente de gradient (SGD) et approches évolutionnaires pour l’ajustement de paramètres.

WP3/WP4 – Bioproduction et diagnostic. Développement de méthodes expérimentales pour générer des espaces d’apprentissages pour les AMNs. Utilisation d’équipements robotiques et lecteurs de plaques pour générer différents milieux de culture et pour l’acquisition de mesure de croissance des souches. Développement de souche avec délétion de gènes. Enfin, développement d’un protocole pour faire pousser E. coli sur des échantillons cliniques de plasma. Application aux échantillons cliniques du CHU Grenoble-Alpes pour classer des plasmas (négatif vs. positif et léger vs sévère). Évolutions. Les AMN prolongent les solutions mécanistiques permettant l’apprentissage différentiable via des solveurs différentiables (LP/QP). Une version dynamique (dAMN) a été développée combinant réseaux de neurones et dFBA (dynamic flux balance analysis) pour prédire des courbes de croissance et intégrer explicitement la phase de latence.

Les travaux ont consolidé un cadre reliant métabolisme, traitement de l’information et apprentissage.

Faure, Mollet et al. (Nature Communications, 2023) introduisent les AMN : architectures neuronales-mécanistiques intégrant les contraintes stœchiométriques d’un Genome-scale Metabolic Model (GEM) formulé en FBA (flux balance analysis) via des solveurs différentiables. Les AMN améliorent les prédictions de croissance/flux et d’effets de knock-out (E. coli, Pseudomonas putida) avec moins de données que des méthodes d’apprentissage « boîte noire ». dAMN (Faulon et al., Bioinformatics, en revision 2026) étend ce principe au dynamique en intégrant une dFBA entraînable, afin de prédire des courbes de croissance complètes (dont la latence) et des trajectoires de substrats, avec gains par rapport à dFBA et aux PINN (physics-informed neural networks).

Mollet et al. (IDA / Lecture Notes in Computer Science, 2025) proposent un protocole transformant des tâches supervisées en entrées de type « milieu nutritif » (AMN comme jumeau numérique) et évaluent la capacité d’apprentissage sur des benchmarks de régression/classification ; les performances rivalisent avec des méthodes de référence (arbres boostés) et l’étude d’ablation suggère une contribution majeure de la composante biologique. Le manuscrit « Living Bacterial Reservoir Computers » (Ahavi et al., en révision à Cell Systems, 2026) démontre que E. coli, sans modification génétique, peut agir comme réservoir physique en reservoir computing (RC) : les dynamiques de croissance permettent de classifier des plasmas COVID précoces (mild vs severe) et d’obtenir de bonnes performances sur des tâches ML standard ; des simulations multi-espèces relient diversité phénotypique et capacité de calcul.

Finalement, la thèse de Lequertier (Université Paris-Saclay, 2025), complétée par Lequertier et al., GECCO’25, propose un modèle de propagation de l’incertitude et de l’information dans les réseaux métaboliques, fondé sur la linéarisation autour d’un état stationnaire (SKM/MCA) et une description probabiliste des perturbations. L’analyse des covariances et de l’information mutuelle (Shannon) quantifie les dépendances entre variables et identifie des métabolites candidats comme capteurs (biocapteurs/capteurs de flux), avec extension à une couche protéique/régulatrice et estimation d’élasticités par optimisation évolutionnaire multi-objectifs.

Faits marquants de diffusion : deux workshops ont été organisés — « AI Methods and Models for (Bio)Catalysis and Synthetic Biology » (Université de Montpellier, 5 juin 2024 ; ~150 participants) et « Digital Tools in PEPR B-BEST » (Institut des Systèmes complexes, Paris, 17 novembre 2025 ; ~50 participants).

La suite du projet cible explicitement les enjeux temporels : utiliser des bioréacteurs comme support de réservoir physique en RC pour adresser des tâches temporelles. Une culture bactérienne pilotée en régime contrôlé (turbidostat/chemostat) reçoit des entrées temporelles (variations programmées de dilution, de substrats ou de consignes d’OD – densité optique), et sa réponse dynamique (OD et autres signaux en ligne) sert d’état du réservoir. Une couche de lecture est entraînée pour prédire une série temporelle (NARMA) ou pour classifier. La montée en charge se fait par étapes : (i) établir stationnarité et répétabilité en turbidostat, (ii) générer des trajectoires contrôlées (montées/descentes d’OD, séquences d’entrées), puis (iii) déployer des arrays multi-bioréacteurs (diversité de conditions et/ou de souches) afin d’augmenter dimension et mémoire du réservoir, leviers clés pour les tâches temporelles.

En parallèle, cette infrastructure renforce l’axe biosenseurs, en exploitant des signatures dynamiques (éventuellement avec perturbations contrôlées) pour détecter et discriminer d’autres maladies ou conditions d’intérêt. Pour porter cette évolution, deux doctorants ont été recrutés et un partenariat avec Inria a été établi.

Alors que le rôle premier du métabolisme est la conversion chimique, peut-il aussi servir de dispositif de traitement de l'information ? Pour répondre à cette question, nous proposons d’encoder divers modèles métaboliques microbiens en réseaux métaboliques artificiels (AMNs), qui peuvent être entrainés à partir de données expérimentales ou de simulations de modèles. Contrairement aux réseaux neuronaux artificiels de type "boîte noire", nos AMNs reflèteront la structure et la dynamique des réseaux métaboliques.
Nos AMNs seront testés sur des problèmes classiques d'apprentissage machine pour évaluer le niveau de sophistication que le métabolisme est capable de gérer.
Dans un contexte biotechnologique, nos AMN servirons à la conception d'expériences pour (i) maximiser la productivité d'une souche de Escherichia coli productrice de lycopène en déterminant la composition en nutriments et la liste de gènes endogènes à supprimer (ii) classifier la sévérité d’infections virales par l’ingénierie d’une souche de Escherichia coli capable de détecter des biomarqueurs de la COVID-19 dans des échantillons cliniques.