Étude de nouvelles acylations d'histones dans la régulation de l'expression des gènes – CHROMACYL

Dans le noyau des eucaryotes, l'ADN s'enroule autour de protéines histones pour former la chromatine. Les modifications post-traductionnelles dynamiques des histones sont essentielles pour réguler l'expression des gènes, en particulier lors du développement et de la différenciation cellulaire. L'acétylation des lysines d’histones a été découverte il y a plus de 50 ans; son impact sur l'accessibilité de la chromatine et la transcription des gènes a été minutieusement caractérisé. Mais au cours de la dernière décennie, une multitude d'autres acylations de lysines ressemblant à l'acétylation mais variant en longueur et en hydrophobicité ont été décrites; leurs probables fonctions spécifiques par rapport à l'acétylation restent largement inexplorées. Un résidu particulier, la lysine 27 de l'histone H3 (H3K27), joue un rôle central dans le contrôle de l'expression génique: elle active ou réprime la transcription lorsqu'elle est respectivement modifiée par l’acétylation (ac) ou la triméthylation. A noter qu’une régulation anormale de cette marque d’histone peut entraîner des anomalies du développement et des cancers. H3K27ac est connue pour marquer la transcription active lorsqu'elle est localisée au promoteur des gènes ou lorsqu'elle est présente dans des régions génomiques distantes, appelées « enhancers distants », qui régulent l'expression des gènes via des repliements de la chromatine. Nous et d'autres groupes avons identifié d'autres formes acylées de H3K27 qui peuvent être d'abondance similaire à la forme acétylée, mais dont les rôles restent mal caractérisés.
Le présent projet vise à étudier en détail ces nouvelles marques d'histones afin de mieux comprendre leurs rôles dans la régulation de l'expression génique et de les comparer aux mécanismes dépendant de l'acétylation.
Notre objectif est de déterminer leur dynamique et leurs distributions génomiques lors de la différenciation cellulaire, leur lien avec l'expression des gènes à la fois localement (au niveau des promoteurs de gènes) et à distance (au niveau des enhancers), et les protéines qui s’y lient spécifiquement. Pour répondre à ces questions, trois groupes de recherche académique combineront leurs expertises complémentaires en protéomique, génomique et bioinformatique pour réaliser des analyses omiques quantitatives de pointe, la caractérisation de complexes protéiques et des tests fonctionnels. Une partie du projet est basée sur des données qu'ils ont publiées ensemble et qui ont démontré leur capacité à intégrer des données protéomiques et génomiques pour comparer les effets respectifs d’une acylation et de l'acétylation sur l'expression des gènes. Le contexte biologique choisi est la spermatogenèse (différenciation des cellules germinales mâles) de la souris, du fait que de nombreuses acylations de lysines d’histones y ont été découvertes et se sont avérées être abondantes, et que nous maîtrisons la collecte de cellules germinales mâles à différentes étapes. La spermatogenèse est également très pertinente car elle est l'un des processus de différenciation les plus dynamiques en termes d'expression génique et de remodelage de la chromatine.
Les données que nous produirons intéresseront les domaines de recherche en «protéomique», en «génomique/chromatine» et en «biologie de la reproduction». A noter que l'abondance des acylations dépend des métabolites acyl-CoA disponibles. De plus en plus de preuves indiquent que l'environnement (le régime alimentaire, l'exposition aux produits chimiques, aux toxines, etc.) peut influencer la disponibilité des métabolites et aussi affecter la fertilité des mâles et la santé de la progéniture. Nos travaux pourraient donc avoir un intérêt clinique à long terme.
En-dehors de ce contexte, une meilleure compréhension des mécanismes régulant l'expression génique peut être pertinente pour des maladies qui sont causées par des dérégulations (épi)génétiques et sont souvent traitées avec des « épimédicaments », telles que les cancers.