Altération du couplage inter-fréquence cortical dans la sclérose latérale amyotrophique en tant que biomarqueur et cible thérapeutique potentiels – FrequALS

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) se caractérise par la dégénérescence conjointe des neurones moteurs supérieurs (NMS) et motoneurons inférieurs (MNI), respectivement situés dans le cortex cérébral, et le tronc cérébral et la moelle épinière. Cependant, le diagnostic de la SLA repose surtout sur les signes de dégénérescence des MNI, communs à d’autres maladies. Par ailleurs, l’évaluation de l’efficacité des thérapies repose aussi principalement sur les signes des MNI, sans tenir compte des signes des MNS. Ceci est dû au fait que les signes des MNI peuvent masquer ceux des MNS, qui aussi sont plus difficiles à révéler, ce qui retarde le démarrage des traitements et l’inclusion des patients dans des études cliniques. Pour contourner cette limitation, nous proposons de rechercher les signes d’un dysfonctionnement du cortex cérébral (Dysf Ct) afin d’améliorer le diagnostic de la SLA. La stimulation magnétique transcrânienne (SMT) et l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) ont mis en évidence chez les patients SLA un Dysf Ct précoce, qui précède l’apparition des signes des MNI, est négativement corrélé à la survie des patients et, de manière importante, est absent des maladies qui ne ciblent que les MNI. Ainsi, lorsque combiné à la recherche des signes des MNI, le Dysf Ct permettrait d’aider au diagnostic et pronostic de la SLA. Alors que, pour des raisons techniques et physiologiques, l’utilisation de la TMS ou de l’IRM reste limitée, l’éléctroencéphalographie (EEG) permettrait de fournir un biomarqueur fiable et quantitatif du Dysf Ct, grâce à sa grande résolution temporelle ainsi qu’aux récentes avancées méthodologiques telles l’imagerie de source (améliore la résolution spatiale), et l’index de modulation (quantitatif) du couplage inter-fréquence (CIF). En outre, l’EEG peut être facilement implémentée chez les patients et dans les modèles murins de la maladie, ce qui facilite la recherche translationnelle multicentrique et assure de meilleures chances de succès au développement thérapeutique.
Partant de nos données préliminaires, nous émettons l’hypothèse que l’altération du CIF constitue un biomarqueur précoce et quantitatif du Dysf Ct dans la SLA. Nous avons regroupé des équipes allemandes et françaises de cliniciens et chercheurs précliniques, experts de la SLA, du Dysf Ct, de l’EEG et du connectome cérébral pour atteindre les objectifs de FrequALS : 1) tester l’altération du CIF en tant que biomarqueur précoce du Dysf Ct chez les patients SLA et porteurs de mutations présymptomatiques ; 2) déterminer les origines spatiales, temporelles et cellulaires des altérations du CIF dans divers modèles murins de la maladie ; 3) générer et comparer des modèles informatiques des origines cellulaires et synaptiques du Dysf Ct chez les patients SLA et dans les modèles murins. Nous nous attendons à des différences significatives de CIF entre patients et porteurs de mutations présymptomatiques en comparaison avec les contrôles, et à une dégradation de ce paramètre entre porteurs de mutations présymptomatiques et patients, notamment au niveau des aires sensorimotrices, les premières affectées dans la SLA. En parallèle, nous anticipons de révéler les types cellulaires et réseaux neuronaux à l’origine de l’altération du CIF dans la SLA, ce qui permettra à terme de proposer de nouvelles interventions thérapeutiques ciblées. Enfin, nous proposons de générer un modèle de dynamique oscillatoire pan-cérébrale, spécifique à chaque condition (patients vs contrôles, modèles murins vs contrôles).
L’analyse de CIF des enregistrements EEG offre toutes les caractéristiques requises pour être rapidement ajoutée aux outils diagnostics de la SLA. Basé sur des collaborations fortes, déjà établies entre nos équipes précliniques et cliniques, le projet FrequALS pose les fondations d’une amélioration importante du diagnostic de la SLA, et permettra de dévoiler de nouvelles cibles thérapeutiques basées sur les altérations des réseaux corticaux.