Étude translationnelle des circuits neuronaux sous-tendant les biais émotionnels négatifs des troubles dépressifs et leur réponse à la kétamine – EMOKET

Les épisodes dépressifs (ED) sont parmi les facteurs principaux d'invalidité dans le monde, touchant jusqu'à 300 millions de personnes par an. Au-delà de l’humeur triste, les patients déprimés présentent un biais émotionnel négatif (BEN) qui consiste à attribuer des valences plus négatives aux stimuli suffisamment marquants pour déclencher une émotion. L’efficacité des antidépresseurs pour restaurer l’humeur nécessite une correction de ce biais. Alors que l’humeur ne peut être explorée chez l’animal, nous avons mis au point un test permettant d’étudier les biais émotionnels chez la souris en présence d’odeurs à valences positives et négatives de manière innée. Ainsi, nous avons montré que des souris ayant un phénotype dépressif présentaient, comme chez l’homme, un biais d’attribution des valences hédoniques (les odeurs plaisantes sont perçues comme moins plaisantes et les odeurs négatives comme encore plus déplaisantes).
De nombreux travaux ont montré chez l’homme des anomalies structurales et fonctionnels de l’amygdale (AMG) centrale dans les ED et des travaux récents ont mis en évidence chez l’animal des circuits spécifiques impliquant l’AMG dans les processus d’attribution des valences.
Ce projet translationnel a pour but d’étudier pour la première fois ces mécanismes dans un modèle de souris ayant un phénotype dépressif. Nous étudierons aussi la capacité de différentes familles d’antidépresseur et notamment de la kétamine dans la restauration de ces biais. De manière parallèle, nous évaluerons les bais émotionnels chez des patients déprimés avant et après traitement par Kétamine et les modifications de l’activation de régions spécifiques de l’AMG et de leurs connectivités en imagerie fonctionnelle.
Étude préclinique. Des recherches préliminaires basées sur un test de préférence olfactive nous ont permis de montrer qu'un phénotype dépressif chez la souris est associé à un biais dans l’attribution de la valeur hédonique d'odeurs. Sur la base de données de la littérature, nous posons comme hypothèses que 1) les BEN sont la conséquence d'une activité modifiée de sous-populations neuronales du noyau basolatéral de l’AMG (BLA), avec une activation accrue de neurones codant pour les stimuli négatifs allant principalement de la BLA à l'amygdale centrale et à l’hippocampe ventral, et une activité réduite des neurones codant pour les stimuli positifs allant principalement de la BLA au noyau accumbens 2) la manipulation de ces deux populations peut imiter et inverser les BEN observés dans notre modèle 3) il est possible d'inverser le BEN dans notre modèle par deux types AD, avec des mécanismes d'action différents : un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) et un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (kétamine), traitement innovant de la dépression résistante 4) la réversion du BEN est associée à la réponse aux AD et à la restauration de l'activité du circuit BLA.
Étude clinique : Nous évaluerons existence de données concordantes chez les patients dépressifs. Chez l'homme, il a déjà été montré que les ISRS restaurent de manière précoce les BEN, et que cela est un facteur prédictif de bonne réponse aux traitements. Afin d’évaluer s’il existe une voie finale commune à tous les AD nous souhaitons explorer si 1) la kétamine peut également inverser les BEN 2) une restauration des BEN est nécessaire à d'une bonne réponse après 4 semaines de traitement par kétamine, 3) les BEN sont associés à un déséquilibre de l'activité de certains noyaux de l'AMG et de leurs connectivités dont les zones d’intérêt sont déterminées par les données pré-cliniques, 4) la kétamine induit une normalisation de la réactivité de l'activité de AMG après 4 semaines de traitement.