CE37 - Neurosciences intégratives et cognitives

Modulation de la sérotonine des circuits Cortico-Ganglions de la base impliqués dans la motivation et l'évitement alimentaire: Etude d'imagerie cérébrale multimodale et translationnelle du modèle primate aux patients anorexiques. – FoodAvoid-BrainCircuits

Résumé de soumission

Des évidences convergent pour montrer que la sérotonine (5-HT) dans les Ganglions de la Base (GB) puisse être impliquée dans des troubles psychiatriques tels que la dépression, l'anxiété et les troubles de la prise alimentaire. Combinant plusieurs dimensions de ces symptômes psychiatriques, la forme restrictive de l'anorexie, l’Anorexia Nervosa (AN), est un trouble alimentaire majeur qui est la première cause de décès d’adolescents en Europe. Contrairement à la dépression et à l'anxiété qui répondent aux médicaments bloquant le transporteur de la sérotonine (SERT), l'AN résiste souvent à ces traitements par des inhibiteurs de recapture de la sérotonine (IRS). Nous pensons qu'une stratégie alternative ciblant directement les récepteurs 5-HT (5-HTR) au niveau post-synaptique, serait plus efficace dans l'AN et sur tous autres patients résistants aux IRS. Compte tenu de la diversité des 5-HTR et de l'ambiguïté des effets thérapeutiques des IRS, il apparait crucial de déterminer sur quelle région cérébrale, la 5-HT peut moduler les processus sous-jacents à la prise alimentaire et l'anxiété. Les GB, et plus particulièrement le striatum, sont d’excellents candidats pour réguler l'expression des symptômes de l’AN et l’anxiété par le système 5-HT. Le striatum est densément innervé par le système 5-HT et il exprime plusieurs marqueurs tels que le SERT et certains sous-types de 5-HTR, dont les 5-HT6 que nous avons localisé dans le striatum, chez le primate non-humain (PNH), avec un ligand développé par l'équipe du Pr Zimmer. De plus, nos résultats récents sur le PNH ont mis en évidence l'importance de ce striatum antérieur dans l’expression de troubles du comportement ayant de fortes similitudes avec les désordres exprimés par les patients AN. Ainsi, en recréant des perturbations localement dans ce striatum antérieur, connus pour être dysfonctionnel chez les patients AN, nous avons pu induire des choix inadaptés, une perte de motivation alimentaire ainsi que des comportements d’évitement, trois caractéristiques de l'AN. L’hypothèse de notre projet découlant de ces évidences est que l’atteinte de la transmission 5-HT sur le striatum peut-être la cause des symptômes de l’AN ainsi que de l’inefficacité des IRS dans cette maladie. Avec de nouveaux agents pharmacologiques, ciblant sélectivement les 5-HTRs du striatum, nous pensons développer une alternative thérapeutique pour les patients résistants aux IRS. Les objectifs de ce projet translationnel sont donc: 1) d'identifier chez les patients AN, en couplant l'imagerie TEP/IRM, un déficit potentiel du système 5-HT lié aux réseaux cortico-BG sous-tendant la prise alimentaire et l'anxiété; 2) en étudiant le contrôle du regard des patients AN effectuant des tâches de choix, identifier un marqueur de l’évitement et 3) déterminer sur le modèle PNH, les effets thérapeutiques d’un IRS injecté directement dans le striatum et 4) explorer le potentiel thérapeutique de nouveaux agents ciblant les récepteurs 5-HT6, sur les processus sous-jacent à l’approche et l’évitement alimentaire. Les retombées en termes de santé publique de ce projet sont importantes puisqu’elles peuvent mener à l’amélioration des soins d’une des pathologies psychiatriques les plus graves, de par l’absence de traitement pharmacologique efficace ainsi que des conséquences sur la santé et la survie des patients. Au-delà des progrès sur la compréhension des mécanismes cérébraux de l'AN avec la possibilité d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques, ce projet ambitieux et inédit aura un impact sur d'autres troubles psychiatriques, comme la dépression et l’anxiété, où la 5-HT est aussi une cible thérapeutique. En conclusion, ce projet s'inscrit parfaitement dans les objectifs de cet appel visant à soutenir une recherche translationnelle, orientée vers des problèmes de santé et ayant un fort potentiel d'innovation (connaissances, méthodes d'investigations et thérapeutiques) pouvant s'appliquer à d’autres domaines de la santé mentale.

Coordination du projet

Léon TREMBLAY (Institut des sciences cognitives Marc Jeannerod)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

TAPE Troubles du Comportement Alimentaire, Addictions et Poids Extrèmes
ISC-MJ Institut des sciences cognitives Marc Jeannerod
CRNL Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon

Aide de l'ANR 716 105 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2021 - 48 Mois

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