CE37 - Neurosciences intégratives et cognitives

Nouvelles approches comportementales et (opto)pharmacologiques chez le rat pour l'étude des récepteurs nicotiniques alpha7 de l'acétylcholine en lien avec des endophénotypes neuropsychiatriques – NICOPTOTOUCH

Résumé de soumission

Les déficits cognitifs sont un symptôme central et commun à un ensemble de troubles neuro-développementaux, neurodégénératifs et psychiatriques. De nombreuses études ont montré une implication des récepteurs nicotiniques homomériques de l’acétylcholine constitués de la sous-unité alpha7 (a7*nAChRs) dans ces maladies. En particulier, des variations génétiques fréquentes, spécifiques à l’Homme, du gène codant pour alpha7 ont été associées à ces pathologies. Ces récepteurs sont largement exprimés dans différentes régions cérébrales importantes pour le fonctionnement cognitif, telles que l’hippocampe et le cortex préfrontal, et des altérations de leurs niveaux d’expression ont été retrouvées dans ces régions chez des patients atteints de troubles neurocognitifs. Les a7*nAChRs représentent une cible thérapeutique d’espoir mais de nouvelles études sont à présent nécessaires pour mieux comprendre leur rôle dans les processus cognitifs et proposer de nouveaux outils pharmacologiques pour les moduler. Nous proposons de caractériser, chez le rat, le rôle de ces récepteurs, notamment ceux exprimés dans l’hippocampe et le cortex préfrontal, ainsi que l’impact de leurs variations génétiques, dans un ensemble de processus cognitifs communément altérés au cours de plusieurs pathologies cérébrales, grâce à la technologie 'touchscreen'. Cette approche nous permettra d’évaluer le rôle des a7*nAChRs dans ces processus d'une manière très similaire à celle dont ils sont testés chez l’Homme, pour la première fois en recherche préclinique. En outre, nous développerons des a7*nAChRs photocontrollables, ce qui nous permettra de les antagoniser à différents instants spécifiques des tests cognitifs grâce à une résolution temporelle inégalée. En parallèle, nous développerons des ‘nanobodies’ hautement sélectifs des a7*nAChRs, sélectionnés pour leurs propriétés de modulateur allostérique silencieux (‘SAM’) ou positif (‘PAM’). Les ‘nanobodies’ sélectionnés ‘SAM’ serviront à l’optimisation des a7*nAChRs photocontrollables, tandis que ceux sélectionnés ‘PAM’ seront évalués pour leurs effets pro-cognitifs dans les tâches de touchscreen chez nos modèles de rats, en comparaison avec différentes molécules déjà disponibles. Ce projet devrait permettre d'avancer significativement sur la compréhension du rôle des a7*nAChRs dans les déficits cognitifs associés à un ensemble de pathologies cérébrales, et d'apporter des bases solides pour la conception de nouveaux essais thérapeutiques basés sur ces récepteurs.

Coordination du projet

Morgane BESSON (IP-Unité de Neurobiologie intégrative des systèmes cholinergiques)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

PDC Laboratoire Plasticité du Cerveau
IP-Unité Récepteurs-canaux IP-Unité Récepteurs-canaux
IP-NISC IP-Unité de Neurobiologie intégrative des systèmes cholinergiques
IP-Plate-Forme d'Ingénierie des anticorps IP-Plate-Forme d'Ingénierie des anticorps

Aide de l'ANR 600 353 euros
Début et durée du projet scientifique : novembre 2021 - 48 Mois

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