Nouvelles approches comportementales et (opto)pharmacologiques chez le rat pour l'étude des récepteurs nicotiniques alpha7 de l'acétylcholine en lien avec des endophénotypes neuropsychiatriques – NICOPTOTOUCH

Nous avons combiné plusieurs approches complémentaires. D’abord, des modèles animaux génétiquement modifiés permettant d’étudier spécifiquement le rôle du récepteur α7. Ces animaux sont testés à l’aide de tâches cognitives sur écran tactile, proches des tests utilisés chez l’humain, afin d’améliorer la pertinence translationnelle des résultats.

Nous avons également développé une nouvelle génération de molécules appelées “nanobodies”. Il s’agit de fragments d’anticorps très petits et très spécifiques, capables de moduler finement l’activité du récepteur α7. Contrairement aux médicaments classiques, ces molécules offrent une meilleure précision d’action et pourraient limiter les effets secondaires.

Enfin, nous avons exploré le rôle de ces récepteurs dans des modèles expérimentaux reproduisant certains mécanismes observés dans la maladie d’Alzheimer ou la schizophrénie, afin de comprendre leur implication dans les troubles cognitifs associés.

Les travaux menés dans le cadre du projet ont permis d’apporter des avancées significatives dans la compréhension du rôle des récepteurs nicotiniques α7 dans la régulation des fonctions cognitives. Nos résultats confirment que ces récepteurs interviennent de manière spécifique dans certains processus exécutifs, notamment ceux impliqués dans le contrôle des réponses, l’inhibition comportementale et l’adaptation stratégique face à des situations changeantes.

L’utilisation de modèles génétiques et de tâches cognitives à haute valeur translationnelle a permis d’obtenir une caractérisation fine et multidimensionnelle des fonctions altérées lorsque l’activité de ces récepteurs est modifiée. Les données indiquent que l’impact des récepteurs α7 n’est pas global sur toutes les fonctions cognitives, mais qu’il concerne des dimensions particulières du contrôle cognitif. Cette spécificité constitue un élément important pour comprendre pourquoi certaines approches pharmacologiques antérieures ont pu produire des résultats variables.

Le projet a également permis de générer et de valider une nouvelle génération d’outils moléculaires hautement spécifiques. Les nanobodies développés montrent des propriétés de modulation ciblée du récepteur α7 dans des systèmes expérimentaux contrôlés. Les premières évaluations suggèrent qu’ils permettent une régulation plus fine que les ligands classiques, ouvrant la voie à une modulation plus physiologique des circuits impliqués.

Par ailleurs, les travaux menés dans des modèles expérimentaux reproduisant certains mécanismes pathologiques associés aux maladies neuropsychiatriques et neurodégénératives ont permis d’identifier des interactions fonctionnelles entre le système α7 et des altérations cérébrales pertinentes pour ces pathologies. Ces observations renforcent l’intérêt de cibler ce système dans une perspective thérapeutique.

Certaines données issues du projet font actuellement l’objet d’analyses complémentaires, de publications en préparation et de démarches de protection intellectuelle. Les résultats obtenus constituent néanmoins une base solide pour la poursuite du développement préclinique de nouvelles stratégies ciblant les récepteurs α7.

Ce projet ouvre la voie au développement d’une nouvelle classe de traitements ciblant plus précisément les mécanismes cérébraux des troubles cognitifs. Les nanobodies développés pourraient représenter une approche innovante pour traiter des pathologies telles que la schizophrénie ou la maladie d’Alzheimer.

Grâce à un nouveau financement obtenu sur la base de ces résultats, nous lançons désormais un nouveau programme de recherche utilisant un modèle expérimental de schizophrénie afin d’évaluer l’efficacité de ces nouvelles molécules dans des conditions proches des symptômes observés chez les patients.

À terme, cette stratégie pourrait contribuer à réduire l’échec des essais cliniques en s’appuyant sur des modèles précliniques plus prédictifs et sur des outils thérapeutiques plus précis.

Les déficits cognitifs sont un symptôme central et commun à un ensemble de troubles neuro-développementaux, neurodégénératifs et psychiatriques. De nombreuses études ont montré une implication des récepteurs nicotiniques homomériques de l’acétylcholine constitués de la sous-unité alpha7 (a7*nAChRs) dans ces maladies. En particulier, des variations génétiques fréquentes, spécifiques à l’Homme, du gène codant pour alpha7 ont été associées à ces pathologies. Ces récepteurs sont largement exprimés dans différentes régions cérébrales importantes pour le fonctionnement cognitif, telles que l’hippocampe et le cortex préfrontal, et des altérations de leurs niveaux d’expression ont été retrouvées dans ces régions chez des patients atteints de troubles neurocognitifs. Les a7*nAChRs représentent une cible thérapeutique d’espoir mais de nouvelles études sont à présent nécessaires pour mieux comprendre leur rôle dans les processus cognitifs et proposer de nouveaux outils pharmacologiques pour les moduler. Nous proposons de caractériser, chez le rat, le rôle de ces récepteurs, notamment ceux exprimés dans l’hippocampe et le cortex préfrontal, ainsi que l’impact de leurs variations génétiques, dans un ensemble de processus cognitifs communément altérés au cours de plusieurs pathologies cérébrales, grâce à la technologie 'touchscreen'. Cette approche nous permettra d’évaluer le rôle des a7*nAChRs dans ces processus d'une manière très similaire à celle dont ils sont testés chez l’Homme, pour la première fois en recherche préclinique. En outre, nous développerons des a7*nAChRs photocontrollables, ce qui nous permettra de les antagoniser à différents instants spécifiques des tests cognitifs grâce à une résolution temporelle inégalée. En parallèle, nous développerons des ‘nanobodies’ hautement sélectifs des a7*nAChRs, sélectionnés pour leurs propriétés de modulateur allostérique silencieux (‘SAM’) ou positif (‘PAM’). Les ‘nanobodies’ sélectionnés ‘SAM’ serviront à l’optimisation des a7*nAChRs photocontrollables, tandis que ceux sélectionnés ‘PAM’ seront évalués pour leurs effets pro-cognitifs dans les tâches de touchscreen chez nos modèles de rats, en comparaison avec différentes molécules déjà disponibles. Ce projet devrait permettre d'avancer significativement sur la compréhension du rôle des a7*nAChRs dans les déficits cognitifs associés à un ensemble de pathologies cérébrales, et d'apporter des bases solides pour la conception de nouveaux essais thérapeutiques basés sur ces récepteurs.