CE37 - Neurosciences intégratives et cognitives

La néo-neurogénèse hippocampique : une nouvelle stratégie pour rajeunir le cerveau vieillissant – RejuvBrain

Résumé de soumission

Le vieillissement est souvent associé à un déclin de la mémoire, mais cette altération est extrêmement variable selon les sujets : certains individus conservent leurs capacités de mémoire (Résilient, Res), tandis que d'autres présentent un déclin de mémoire nettement important (Vulnérable, Vulnérable). La compréhension des processus qui sous-tendent ces différences individuelles est une étape clé dans le développement de nouvelles stratégies visant à prévenir les troubles de la mémoire liés à l'âge en rajeunissant le cerveau. Un processus impliqué dans la résilience au vieillissement cognitif est la neurogenèse adulte dans le gyrus denté, une structure clé de l'apprentissage et de la mémoire. Il est important de noter que le développement des nouveaux neurones (NN) repose sur des interactions avec les astrocytes, une catégorie de cellules gliales. Par conséquent, ce projet vise à déchiffrer les mécanismes neurobiologiques de la résilience/vulnérabilité au vieillissement cognitif en se concentrant sur la NA et l'implication des astrocytes afin de rajeunir la mémoire.
Ce projet est fondé sur des découvertes récentes du partenaire 1 qui suggèrent que les NN deviennent fonctionnellement silencieux chez les rats Vul au cours du vieillissement (entraînant ainsi des déficits de mémoire). La mise au silence des NN pourrait résulter d'une perte des entrées synaptiques altérant leur capacité à intégrer les informations. Ce projet se décline en trois axes de recherche:

1: Senescence des NN
Nous suivrons les changements liés à l'âge des NN (tagués chez les rats de 3 mois) et de leur connectome. Nous étudierons la morphologie des NN en combinant différents rétrovirus Molonay (RV). Les neurones afférents seront identifiés à l'aide de virus de la rage et la sénescence sera évaluée en examinant l'expression de la lipofuschine, de la SA-ß-gal et de p16. Nous caractériserons l'excitabilité et les propriétés membranaires des NN in vitro en réalisant des enregistrements électrophysiologiques via la technique de patch-clamp sur des tranches d'hippocampe aiguës de rats dont le statut cognitif aura été caractérisé.

2: Senescence des astrocytes associés aux NN
Nous suivrons l'évolution au cours du vieillissement des caractéristiques morpho-fonctionnelles des astrocytes associés aux NN (étiquetés chez les rats de 3 mois). Les astrocytes seront marqués avec un AAV2/DJ-GfaABC1D-TdTomato injecté 5 semaines avant l'analyse. Pour étudier l'activité du calcium et la fonction des astrocytes, un AAV2-GCaMP6f sera injecté 5 semaines avant l'expérience et une imagerie à 2 photons sera réalisée lors des enregistrements électrophysiologiques.

3: Rajeunir la mémoire en manipulant des NN/astrocytes
Notre objectif est de démontrer que la manipulation de l'activité des NN (étiquetés chez les rats de 3 mois) et/ou des astrocytes retarde l'apparition de dysfonctionnements de la mémoire au cours du vieillissement en stimulant les NN par optogénétique (RV exprimant la Channelrhodopsine2) et/ou en manipulant les astrocytes à l'aide de virus que nous avons récemment validés. En outre, comme nous l'avons fait dans le contexte de la maladie d'Alzheimer, nous traiterons les animaux avec de la L-sérine deux mois avant les tests de mémoire et essaierons de bloquer les effets rajeunissants de la L-sérine en inhibant spécifiquement par optogénétique les NN (RV exprimant l'archéorhodopsine).
RejuvBrain a pour objectif ambitieux de s'attaquer au rôle de la dyade "NN/astrocytes" pendant le vieillissement cognitif. Notre projet aura donc des applications phénoménales et un impact majeur sur la société et l'économie en générant de nouvelles connaissances sur le vieillissement « en bonne santé ».

Coordination du projet

Nora Abrous (Institut National de la Santé et de la Rrecherche Médicale - Inserm UMR1215)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM UMR1215 - Neurocentre Magendie Institut National de la Santé et de la recherche Médicale - UMR1215
INSERM UMR1215 - Neurocentre Magendie Institut National de la Santé et de la Rrecherche Médicale - Inserm UMR1215

Aide de l'ANR 672 840 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2021 - 48 Mois

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