Identification de nouvelles cibles thérapeutiques parmi des médicaments repositionnables pour traiter des maladies dues à des parasitaire apicomplexes – ApiNewDrug

Le projet ApiNewDrug s’intéresse en première intention à deux zoonoses transmises par des parasites du phylum Apicomplexe, Toxoplasma et Cryptosporidium, responsables respectivement de la toxoplasmose et la cryptosporidiose. Ces parasites transmis par voie orale affectent de manière significative la santé humaine et celles des animaux domestiques ce qui conduit à penser leur contrôle comme une action intégrée de type « One Health » pour une efficacité optimale. La toxoplasmose est une infection généralement inapparente ou bénigne chez l’homme sauf en cas d’immunodépression (SIDA, malade greffé, cancérothérapie…) ou lors de transmission materno-fœtale (a` l’origine de la toxoplasmose congénitale). Chez les animaux de rente, elle peut être source d’avortements a` l’origine de pertes économiques. La contamination se fait le plus souvent par ingestion de kystes (présents dans les viandes) ou d’oocystes souillant les végétaux ou l’eau. La cryptosporidiose consiste en des infections gastro-intestinales aiguës chez les immunodéprimés et les jeunes enfants, aggravées par la malnutrition et conduit à une morbidité élevée dans les pays à faible niveau de revenu. Cryptosporidium provoque également des épidémies dans les pays industrialisés en raison de la forte résistance aux désinfectants autre que l’ozone. Très répandu dans les élevages, C. parvum est également l'une des deux principales causes de diarrhée chez les veaux, entraînant des pertes économiques substantielles pour les éleveurs et une source de contamination pour l'homme.
Malgré la gravité des symptômes associés à ces zoonoses, les options thérapeutiques sont encore trop peu nombreuses et leur efficacité reste à améliorer en particulier pour les individus dont le système immunitaire n’est pas pleinement fonctionnel. Il y a une attente forte de la communauté scientifique pour de nouveaux composés antiparasitaires afin de constituer un arsenal thérapeutique dont les cibles et les mécanismes associés seront précisément identifiés et capables de contrôler des infections déjà bien établies. Ceci permettra de contrôler plus efficacement ces maladies et de faire face aux mécanismes de résistances qui pourraient intervenir lors de leur large application en clinique humaine et vétérinaire.
Le « repositionnement des médicaments » consiste à trouver une nouvelle indication thérapeutique pour des médicaments approuvés par les autorités de santé (par exemple, la « Food and Drug Administration » (FDA) en dehors de leur indication primitive. Il permet ainsi d’économiser des investissements importants de temps et d'argent dans le développement de nouveaux candidat-médicaments. Ce projet capitalise sur des résultats préliminaires solides apportés par les partenaires. Nous avons en effet crible´ une librairie de candidat-me´dicaments autorisés par la FDA et identifie´ des composés originaux qui inhibent la croissance de Toxoplasma et de Cryptosporidium au nanomolaire avec un excellent index de sélectivité. Une molécule a déjà été identifiée comme active contre des parasites emblématiques d’infection humaine (Plasmodium) et animale (Eimeria), ouvrant la voie au développement de traitements pan-Apicomplexes. Nous proposons dans ApiNewDrug de rechercher les cibles moléculaires de ces molécules par chemogénomique puis de les valider par l’édition du génome parasitaire avec la méthode CRISPR/cas9 en utilisant la force du modèle Toxoplasma et les avancées en matière de manipulation génétique pour Cryptosporidium. La résolution de la structure cristallographique de molécules en complexe avec leur protéine cible nous permettra d’apporter une compréhension à l’échelle atomique du mode d'action des composés les plus prometteurs. La validation des composés les plus efficaces sera enfin réalisée in vivo avec des animaux modèles et cibles de la Toxoplasmose et la Cryptosporidiose afin de produire une preuve de concept pour leur future utilisation.