Etude des roles de vésicules extracellulaires sur la resistance aux antifongiques chez les champignons pathogènes – ResistEV

Les maladies fongiques ont été systématiquement négligées malgré leur impact considérable sur la santé humaine. Il n'y a pas de vaccins efficaces disponibles contre ces infections et l'arsenal de molécules antifongiques est limité à seulement quatre classes. Le fluconazole (FCZ) est la molécule antifongique la plus couramment utilisée bien qu'elle puisse être associée à l'apparition de résistance/tolérance. Ces dernières années, plusieurs mécanismes moléculaires responsables de résistance au FCZ ont été décrits chez les champignons, notamment des mutations de la cible du FCZ (Erg11) et une expression accrue des pompes à efflux. Des données récemment publiées suggèrent également un lien entre le trafic vésiculaire, la production de vésicules extracellulaires et la sensibilité au FCZ. Tous les pathogènes fongiques peuvent produire des vésicules extracellulaires (VE), mais le rôle de ces organites extracellulaires reste mal compris. Nous avons identifié quatre facteurs de transcription régulant la production des VE chez Cryptococcus neoformans. De façon intéressante, ces régulateurs régulent aussi la résistance aux azolés ce qui suggère qu’une modification de la production de VE pourrait impacter la résistance vis-vis du FCZ. Ainsi, nous pensons que les VE jouent un rôle clé dans la résistance aux antifongiques et proposons de tester cette hypothèse chez des pathogènes majeurs tels que C. neoformans et Candida albicans. Nous proposons de définir les voies de biosynthèse régulant la production des VE et de comprendre les mécanismes par lesquels les VE contribuent à la virulence, aux interactions avec les phagocytes et à la résistance au FCZ chez ces deux espèces fongiques. Enfin, nous caractériserons l'émergence de la résistance au FCZ dans les isolats cliniques des deux levures afin de déterminer si des mutations dans les voies de biosynthèse des VE représentent une voie de résistance aux antifongiques dans des contextes cliniques. Ce projet devrait à la fois grandement améliorer notre compréhension de la biologie cellulaire fongique et aussi caractériser un nouveau mécanisme de résistance aux azolés.