CE35 - Maladies infectieuses et environnement

L’ivermectine Fluorescente pour comprendre les mécanismes de RESistance médiés par les P-glycoprotéines – Fluo-RES

Résumé de soumission

Les nématodes parasites infectant les humains et les animaux constituent des problèmes de santé publique majeurs dans le monde entier. L'ivermectine (IVM) est le médicament antiparasitaire le plus largement utilisé en médecine vétérinaire et humaine; un parfait exemple de médicament "One-Health". L'IVM a d'abord été commercialisé pour être utilisé chez les animaux d'élevage, principalement contre les nématodes gastro-intestinaux. Elle est aussi utilisée chez les chiens et les chats pour prévenir l'infection par Dirofilaria immitis, un nématode filaire responsable de la maladie du ver du cœur. L’IVM a été rapidement utilisé chez l'homme dans des programmes de traitement de masse de l'onchocercose et de la filariose lymphatique. Elle est maintenant le médicament de choix contre la gale et les poux difficiles à traiter. L'IVM réduit également la transmission du paludisme grâce à son action contre les moustiques. La découverte de l'IVM a été récompensée par un prix Nobel en 2015 pour son impact majeur sur la santé humaine. Inévitablement, son utilisation intensive a sélectionné des populations de parasites résistants aux médicaments à l'échelle mondiale chez de nombreuses espèces animales. C'est désormais un problème mondial majeur en élevage, et bien décrit chez les parasites des animaux de compagnie. De nos jours, les pertes inévitables de productivité et les problèmes de bien-être animal résultent de l'incapacité à contrôler adéquatement les vers résistants. La propagation rapide de la résistance à l’IVM peut compromettre non seulement le contrôle des parasites chez les animaux mais aussi chez les humains. Ainsi, des actions sont nécessaires pour détecter précocement la résistance aux médicaments et préserver autant que possible son efficacité. Cela nécessite une compréhension approfondie des mécanismes de résistance. On sait aujourd’hui que la résistance à l’IVM est polygénique, mais les mécanismes de résistance qui permettent à certains agents pathogènes de survivre restent à élucider. Les systèmes de détoxication impliquant les transporteurs ABC, en particulier les P-glycoprotéines (Pgp) et, dans une moindre mesure, les cytochromes P450, contrôlent la quantité et la distribution du médicament dans l'hôte et la concentration finale de l'IVM arrivant aux sites récepteurs du médicament dans le ver, les canaux de chlorure dépendant du glutamate. L'induction de systèmes de détoxication lors de l'exposition à l'IVM semble être un événement précurseur qui contribue à diminuer la quantité de médicament atteignant la cible et permet aux organismes qui contiennent des gènes de résistance de survivre, ce qui conduit finalement à la perte de l'activité du médicament. Ainsi, la quantité de médicament dans l'organisme cible est un paramètre clé pour évaluer l'efficacité des médicaments et identifier les organismes résistants. Aujourd'hui, les outils sensibles pour explorer cet aspect font défaut. Nous avons récemment synthétisé une sonde fluorescente de l’IVM: l’IVM-Fluo. Les résultats préliminaires d’imagerie chez C. elegans ont révélé une plus grande accumulation d'IVM chez les animaux de type sauvage par rapport aux vers résistants à l'IVM, en accord avec un lien entre la concentration d'IVM dans le ver et le statut de résistance à l'IVM. Notre sonde fluorescente offre de nouvelles perspectives pour évaluer le statut de résistance chez les nématodes parasites et, plus largement, pour localiser les tissus/cellules qui accumulent l'IVM et établir un lien avec l'expression des Pgps. Déterminer où l'IVM s'accumule dans les nématodes permettra de faire progresser notre compréhension de la résistance à l'IVM. Dans ce contexte, les objectifs du projet Fluo-RES sont d'utiliser une sonde IVM fluorescente pour comprendre le lien entre les systèmes de détoxification, l'accumulation/localisation de l'IVM et la résistance dans (i) divers modèles cellulaires, (ii) le modèle de nématode C. elegans et (iii) les nématodes parasites résistants.

Coordination du projet

Mélanie Alberich (Innovations Thérapeutiques et Résistances)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

InTheRes Innovations Thérapeutiques et Résistances

Aide de l'ANR 301 521 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2022 - 42 Mois

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