L'exposition environnementale aux métaux neurotoxiques est un problème de santé mondial qui touche des millions de personnes. Quatre métaux (arsenic, plomb, mercure et cadmium) figurent sur la liste des dix substances chimiques les plus préoccupantes pour la santé publique établie par l'Organisation Mondiale pour la Santé. Le manganèse et l'uranium sont deux autres éléments de plus en plus inquiétants. Ils provoquent tous des effets neurotoxiques.
Des travaux de recherche récents ont mis l'accent sur les conséquences d'expositions prolongées à de faibles niveaux de contaminants sur de larges populations. Il est de plus en plus reconnu que l'apparition et la progression de nombreuses maladies neurologiques liées à l'âge, y compris la maladie d'Alzheimer, seraient déclenchée et/ou accélérée par l'exposition environnementale aux contaminants métalliques. Cependant, malgré des décennies de recherche, les mécanismes moléculaires impliqués dans les maladies neurodégénératives restent mal compris. <br />Nous proposons d'évaluer un nouveau mécanisme de neurotoxicité, basé sur l'interaction directe des métaux avec l'architecture du cytosquelette synaptique et se produisant à des concentrations environnementales. Une telle interaction provoquerait la désorganisation de la structure synaptique, peut-être par compétition avec les sites de liaison essentiels des métaux, ce qui entraînerait des déficiences synaptiques et des dysfonctionnements neurologiques. Nous caractériserons aux niveaux cellulaire et moléculaire les interactions de métaux neurotoxiques environnementaux connus (arsenic, cadmium, plomb, manganèse, mercure, uranium) avec les protéines du cytosquelette synaptique (tubuline, actine), et évaluerons les stratégies de prévention impliquant des éléments essentiels (cuivre et zinc).<br />Le projet a 4 objectifs :<br />- L'évaluation de la toxicité synaptique des métaux environnementaux sur des neurones hippocampiques primaires;<br />- La nano-imagerie corrélative des métaux et des protéines du cytosquelette dans les compartiments synaptiques ;<br />- La caractérisation moléculaire de la liaison des métaux aux protéines du cytosquelette ;<br />- L'évaluation des effets protecteurs des métaux essentiels contre la toxicité synaptique.<br />Notre projet s'applique préférentiellement à l'étiologie de la maladie d'Alzheimer en raison du modèle cellulaire expérimental choisi, les neurones hippocampiques, mais les mécanismes suggérés sont susceptibles d'être impliqués dans d'autres neuro-pathologies tel que l'autisme, en fonction de la période d'exposition au cours de la vie. Nous espérons montrer pour la toute première fois la présence de métaux environnementaux dans les synapses et décrire l'altération consécutive des structures synaptiques. Ces résultats marquants contribueront à attirer l'attention de la communauté scientifique, des autorités publiques et des citoyens sur ces dangers environnementaux. La comparaison de différents métaux devrait aider à prioriser les interventions préventives et réglementaires.
Cette étude interdisciplinaire bénéficiera de la complémentarité de 3 équipes de recherche expertes en : neurotoxicologie des métaux (CENBG), neurobiologie des synapses (IINS), interactions métal-protéine (BIAM) ; et de l'accès à une instrumentation exceptionnelle : nano-imagerie synchrotron XRF (X-ray fluorescence) des métaux corrélée à la microscopie à super-résolution STED (stimulated emission depletion) des protéines, analyse native ESI-MS (electrospray ionization mass spectrometry) de la liaison des métaux aux protéines. Des neurones primaires d'hippocampe de rat seront utilisés comme modèle expérimental.
En cours.
En cours.
En cours.
L'exposition environnementale aux métaux neurotoxiques est un problème de santé mondial qui touche des millions de personnes. Quatre métaux (arsenic, plomb, mercure et cadmium) figurent sur la liste des dix substances chimiques les plus préoccupantes pour la santé publique établie par l'Organisation Mondiale pour la Santé. Le manganèse et l'uranium sont deux autres éléments de plus en plus inquiétants. Ils provoquent tous des effets neurotoxiques. Des travaux de recherche récents ont mis l'accent sur les conséquences d'expositions prolongées à de faibles niveaux de contaminants sur de larges populations. Il est de plus en plus reconnu que l'apparition et la progression de nombreuses maladies neurologiques liées à l'âge, y compris la maladie d'Alzheimer, seraient déclenchée et/ou accélérée par l'exposition environnementale aux contaminants métalliques. Une solution pour faire face à ce problème mondial est de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la neurotoxicité des métaux environnementaux et de concevoir des stratégies de prévention ciblées. Cependant, malgré des décennies de recherche, les mécanismes moléculaires impliqués dans les maladies neurodégénératives restent mal compris.
Nous proposons d'évaluer un nouveau mécanisme de neurotoxicité, basé sur l'interaction directe des métaux avec l'architecture du cytosquelette synaptique et se produisant à des concentrations environnementales. Une telle interaction provoquerait la désorganisation de la structure synaptique, peut-être par compétition avec les sites de liaison essentiels des métaux, ce qui entraînerait des déficiences synaptiques et des dysfonctionnements neurologiques. Nous caractériserons aux niveaux cellulaire et moléculaire les interactions de métaux neurotoxiques environnementaux connus (arsenic, cadmium, plomb, manganèse, mercure, uranium) avec les protéines du cytosquelette synaptique (tubuline, actine), et évaluerons les stratégies de prévention impliquant des éléments essentiels (cuivre et zinc).
Cette étude interdisciplinaire bénéficiera de la complémentarité de 3 équipes de recherche expertes en : neurotoxicologie des métaux (CENBG), neurobiologie des synapses (IINS), interactions métal-protéine (BIAM) ; et de l'accès à une instrumentation exceptionnelle : nano-imagerie synchrotron XRF (X-ray fluorescence) des métaux corrélée à la microscopie à super-résolution STED (stimulated emission depletion) des protéines, analyse native ESI-MS (electrospray ionization mass spectrometry) de la liaison des métaux aux protéines. Des neurones primaires d'hippocampe de rat seront utilisés comme modèle expérimental.
Le projet a 4 objectifs :
- L'évaluation de la toxicité synaptique des métaux environnementaux ;
- La nano-imagerie corrélative des métaux et des protéines du cytosquelette dans les compartiments synaptiques ;
- La caractérisation moléculaire de la liaison des métaux aux protéines du cytosquelette ;
- L'évaluation des effets protecteurs des métaux essentiels contre la toxicité synaptique.
Notre projet s'applique préférentiellement à l'étiologie de la maladie d'Alzheimer en raison du modèle cellulaire expérimental choisi, les neurones hippocampiques, mais les mécanismes suggérés sont susceptibles d'être impliqués dans d'autres neuro-pathologies tel que l'autisme, en fonction de la période d'exposition au cours de la vie. Nous espérons montrer pour la toute première fois la présence de métaux environnementaux dans les synapses et décrire l'altération consécutive des structures synaptiques. Ces résultats marquants contribueront à attirer l'attention de la communauté scientifique, des autorités publiques et des citoyens sur ces dangers environnementaux. La comparaison de différents métaux devrait aider à prioriser les interventions préventives et réglementaires.
Monsieur Richard Ortega (CENTRE D'ETUDES NUCLEAIRES DE BORDEAUX GRADIGNAN)
L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.
CENBG CENTRE D'ETUDES NUCLEAIRES DE BORDEAUX GRADIGNAN
IINS INSTITUT INTERDISCIPLINAIRE DE NEUROSCIENCES
BIAM Institut de biosciences et biotechnologies d'Aix-Marseille (UMR 7265)
Aide de l'ANR 429 110 euros
Début et durée du projet scientifique :
janvier 2022
- 36 Mois
