Les médicaments à faibles concentrations dans l'environnement : devenir dans les invertébrés dulcicoles et effets – Pharma_CARE

Actuellement, plus de 3000 principes actifs (PA) sont sur le marché pour le traitement de pathologies chez l’Homme et l’Animal. De nature très variée, ils se retrouvent logiquement dans l’environnement, avec une contamination des écosystèmes aquatiques désormais reconnue dans le monde entier. Par définition, ces composés sont biologiquement actifs à de faibles doses, et leur rejet continu leur confère un caractère de pseudo-persistants impliquant une exposition chronique des organismes. Malgré la quantité de littérature déjà publiée sur leur (éco)toxicité, de nombreuses questions restent encore ouvertes, notamment sur leur écotoxicité long-terme à faibles concentrations et leurs mécanismes d’action sur les organismes aquatiques non-cibles. Dans ce contexte, les composés ionisables à pH environnemental et donc plus facilement bioaccumulables méritent un intérêt tout particulier. Sachant qu'il serait impossible de tous les surveiller et évaluer, il est nécessaire d’identifier les plus préoccupants et de tester les hypothèses de lecture croisée (HLC) pour combler le manque de données. L’HLC chimique implique que des composés d’une même famille thérapeutique et/ou présentant des structures chimiques similaires induiront les mêmes effets biologiques. De la même façon, l’HLC biologique stipule que les composés provoqueront des effets biologiques similaires entre espèces si leurs cibles moléculaires sont présentes. Toutefois, la validité de ces hypothèses reste à démontrer pour les invertébrés aquatiques présentant justement la plupart de ces cibles moléculaires mais dont les rôles fonctionnels ne sont pas complètement connus.
Le projet Pharma_CARE vise à étudier le devenir dans les organismes (accumulation, distribution tissulaire et métabolisme) de PA identifiés comme prioritaires par plusieurs auteurs, et leurs effets chroniques à concentrations environnementales, afin de mettre en évidence des similarités et différences de propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre composés (HLC chimique) et de tester ces propriétés chez différents mollusques (HLC biologique). Nous proposons de nous focaliser sur 3 perturbateurs neuroendocriniens, deux antidépresseurs (sertraline et paroxetine) et un antihistaminique (chlorphenamine, structure chimique similaire à la sertraline), et sur 3 mollusques clés des écosystèmes dulcicoles mais présentant des traits bioécologiques différents : 2 bivalves (Dreissena polymorpha et Dreissena rostriformis bugensis) et un gastéropode (Limnaea stagnalis). La combinaison des analyses non ciblées du métabolome par RMN et par spectrométrie de masse fournira des informations fiables sur les effets moléculaires de ces PA. En outre, un ensemble ciblé de biomarqueurs sera considéré en lien avec de grandes fonctions physiologiques (e.g. systèmes neuroendocrine et immunitaire, osmorégulation, métabolisme énergétique), pouvant être perturbées selon les informations (pré)cliniques disponibles. L’intégration des données métabolomique et de la réponse de biomarqueurs permettra d’avoir une vision plus globale de l'état de santé des organismes exposés. L’utilisation, nouvelle en écotoxicologie, de l’imagerie par spectrométrie de masse et LIBS renseignera également sur la distribution tissulaire des métabolites, des PA et des éléments inorganiques. Cette information est essentielle pour une meilleure compréhension des mécanismes écotoxiques. Ce projet, associant des approches ciblées et non ciblées, apportera donc des données fondamentales et originales sur (i) les modifications de signatures métabolomiques et de phénotype de réponses induites par une exposition chronique à ces composés, (ii) sur les mécanismes impliqués dans la réponse des mollusques et les facteurs qui les influencent (e.g. saisons, traits bioécologiques). Ces données sont essentielles à l’identification des risques de ces PA pour l’environnement et à leur priorisation.