Imagerie moléculaire du thrombus veineux utilisant de nouveaux radiopharmaceutiques en TEP – ThromPET

La maladie veineuse thromboembolique (MVTE), regroupant thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP), représente la troisième pathologie cardiovasculaire aiguë après l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral, et est associée à une mortalité élevée (environ 10 %). La fréquence et la gravité de la MVTE n'ont pas changé au cours des 20 dernières années, malgré les progrès majeurs au niveau diagnostique et thérapeutique. Il est particulièrement important de faire la différence entre une récidive de MVTE et un épisode séquellaire, les implications thérapeutiques étant différentes, même si avec les modalités d’imagerie actuellement disponibles, il reste difficile de poser un diagnostic définitif. En effet, ces modalités, bien que bien validées pour l'exclusion de la MVTE à la phase aiguë, ne fournissent aucune information sur la composition du thrombus veineux, et ne peuvent pas distinguer les séquelles emboliques de thrombus récidivants nouvellement formés.
L'imagerie moléculaire est récemment apparue comme une nouvelle méthode d'imagerie in vivo permettant la visualisation, la caractérisation et la mesure de processus biologiques au niveau cellulaire et moléculaire. Dans le contexte de MVTE, l'imagerie moléculaire permet un ciblage direct et non invasif des différents constituants du thrombus veineux avec une sensibilité et une spécificité élevées, et un potentiel d'imagerie corps entier. Depuis la fin des années 1970, de nombreuses études ont étudié le rôle de l'imagerie moléculaire pour le diagnostic de MVTE en ciblant les différents facteurs et les différents composants du thrombus veineux. Cependant, ces études ont été réalisées en scintigraphie planaire ou en tomographie par émission monophotonique (TEMP), avec une résolution spatiale et une détectabilité insuffisantes pour la visualisation de ces phénomènes.
La médecine nucléaire et l'imagerie moléculaire ont connu une révolution technologique avec le développement d'une gamme croissante de nouveaux traceurs en tomographie par émission de positons (TEP). Les avantages techniques de la TEP par rapport à la TEMP comprennent une sensibilité plus élevée, une meilleure résolution spatiale (4 mm pour la TEP contre 12 mm pour la TEMP) et une meilleure quantification des processus biologiques.
L'objectif de ce projet est de développer de nouveaux radiotraceurs pour le diagnostic de la MVTE à l’aide de la technologie TEP, dérivés de traceurs déjà évalués chez l'homme avec la technologie SPECT, et de les tester sur des modèles précliniques de thrombose.
Hypothèses et méthodologie : Nous avons sélectionné trois biomolécules correspondant à différents constituants et étapes de la thrombose, et pouvant potentiellement distinguer les thrombus récents (=récidive) des thrombus anciens (=séquelle), ce qui constitue un enjeu fondamental pour les cliniciens.
Le défi de ce projet est de trouver la combinaison appropriée [biomolécule cible/radionucléide avec la demi-vie appropriée/agent chélateur des radio-isotopes correspondant], et de proposer une approche biologique pertinente des études in vitro puis in vivo. Les trois radiotraceurs seront synthétisés en combinant les biomolécules sélectionnées ciblant des processus thrombotiques anciens et récents, et marqués au 64-cuivre (WP1). La capacité de liaison des radiotraceurs au thrombus sera évaluée sur des modèles ex vivo de thrombose (WP2). La biodistribution, la pharmacocinétique et la capacité de liaison des radiotraceurs au thrombus seront évaluées sur un modèle murin de thrombose (WP3).
Résultats attendus : Nous espérons améliorer la sensibilité des traceurs existants en utilisant la technologie TEP, ce qui facilitera grandement leur transposition chez l'homme, conduisant au développement du premier radiopharmaceutique TEP au monde dédié au diagnostic de la récidive de la MVTE avec une spécificité et une sensibilité élevées, ce qui pourrait fortement modifier la prise en charge des patients.