Développement d’un « bronchioïde » 3D pour modéliser la Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive – BRONCHIOLE

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie respiratoire chronique représentant un problème de santé publique majeure (actuellement, la 3ème cause de décès dans le monde). La BPCO est caractérisée par une limitation persistante du débit d'air, qui répond de manière minimale aux bronchodilatateurs et à la corticothérapie. Dans la BPCO, les cellules mésenchymateuses et épithéliales subissent un remodelage pathologique dans les voies respiratoires distales, ce qui conduit à cette obstruction fonctionnelle. Ces changements profonds sont entraînés par une cascade complexe d’évènements comprenant la production épithéliale de cytokines, l'hyperproduction de mucus, l'infiltration de neutrophiles et l'activation des cellules musculaires lisses bronchiques et des fibroblastes, avec un dépôt disproportionné de matrice extracellulaire. Le manque de pertinence des tests cellulaires in vitro actuels, ainsi que la faible prédictibilité des tests effectués sur des modèles animaux, limitent fortement l'étude des interactions cellulaires pertinentes dans la maladie et des processus complexes de remodelage tissulaire.
Dans le présent projet, nous souhaitons développer un modèle de « bronchioïde » 3D récapitulant les caractéristiques morphologiques et fonctionnelles des voies aériennes distales, en utilisant un système de culture tubulaire et des cellules d'échantillons tissulaires et sanguins humains. En travaillant avec la technologie unique de capsule cellulaire développée par nos collaborateurs (équipe 'Bioimaging and Optofluidics', UMR CNRS 5298), nous fournirons un échafaudage tubulaire en gel d'alginate, capable de contraindre et induire l'auto-organisation spontanée de cellules pulmonaires en un tube, de forme et de taille similaires à celles de bronches distales. En exposant la lumière du tube à la fumée de cigarette et en incorporant des neutrophiles, nous obtiendrons un système capable de modéliser la BPCO. Nous évaluerons à l'aide de ce bronchioïde l'efficacité d’ARN interférents, de potentiels médicaments curatifs innovants susceptibles d’interférer avec le remodelage des voies respiratoires. Les principaux avantages de notre approche, tels que l'interface air-liquide, l'accessibilité de la lumière et l'évaluation possible des paramètres cliniquement pertinents, feront de notre organoïde pulmonaire un outil puissant pour les études précliniques.
Ce projet est intrinsèquement interdisciplinaire et s'appuie sur des approches fondamentales et translationnelles, associées à une combinaison de techniques d'imagerie cellulaire et de modèles multicellulaires 3D innovants. L’objectif final est de comprendre et inhiber les mécanismes à l'origine du développement de la BPCO.