CE17 - Recherche translationnelle en santé

Signatures moléculaires de l'atrésie de l'oesophage : vers l'identification des causes moléculaires des différentes formes d'atrésie de l'oesophage et un diagnostic prénatal – OESOMICS

Résumé de soumission

L'atrésie œsophagienne (EA) est un défaut de développement rare de l'intestin antérieur qui se présente avec ou sans fistule trachéo-œsophagienne (TEF). La prévalence des EA / TEF dans le temps et dans le monde est relativement stable (> 165 nouveaux EA / an en moyenne en France). L'EA / TEF se manifeste par un large spectre d'anomalies: chez certains patients, il se manifeste par une atrésie isolée, mais dans plus de 60% des cas, il affecte plusieurs autres organes. Si les malformations associées sont souvent celles du spectre VACTERL (Vertébral, Anorectal, Cardiaque, Trachéo-Oesophagien, Rénal et des Membres), de nombreux patients sont affectés par d'autres malformations, telles que des anomalies des systèmes génito-urinaire, respiratoire et gastro-intestinal. Bien que l'EA / TEF soit une condition génétiquement hétérogène, les gènes et les locus récurrents sont parfois affectés. Les anomalies trachéo-œsophagiennes (TE) sont en fait une caractéristique variable dans plusieurs troubles monogéniques connus et chez les patients présentant des variations récurrentes spécifiques du nombre de copies et des aberrations chromosomiques structurelles. À l'heure actuelle, une aberration génétique causale peut être identifiée chez moins de 10% des patients. Dans la plupart des cas, EA / TEF est une découverte sporadique; le taux de récidive familiale est faible (1%). Ceci suggère que les facteurs épigénétiques et environnementaux contribuent également à la maladie, et on pense généralement que l'EA / TEF non syndromique est d’origine multifactorielle. Plusieurs publications cas/témoins décrivent un large éventail de risques associés, notamment l'âge, le diabète, la consommation de drogues, les herbicides, le tabagisme et l'exposition à l'alcool du fœtus. L'hétérogénéité phénotypique et génétique observée chez les patients EA / TEF indique non pas une cause sous-jacente, mais plusieurs. Dans ce projet, nous combinerons le registre français d'EE et les études multiomiques afin d'élucider de nouvelles causes ou mécanismes dans l'étiologie au sein de sous-populations spécifiques. Une meilleure connaissance des facteurs prédictifs et des mécanismes moléculaires peut améliorer la prédiction et le conseil parental et prévenir la comorbidité. Dans ce contexte, des analyse multi-omiques de pointe seront réalisées à partir de biopsies œsophagiennes. Une approche en biologie systémique / intégrative sera alors entreprise pour établir des réseaux prédictifs. La validation des voies EA sera étudiée en utilisant des liaisons croisées couplées à la spectrométrie de masse (XL-MS) et avec le BioID afin d'évaluer les interractions protéine-protéines impliquées dans les réseaux pour mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques intervenant dans l'étiologie de l'EA. L'intégration de toutes les données à l'aide de techniques bioinformatiques et biostatistiques robustes donnera des hypothèses sur l'étiologie de l'EA. Sur la base de ces connaissances fondamentales acquises sur la pathologie EA, une étape de recherche translationnelle sera lancée. Des analyses multi-omiques seront ensuite réalisées sur des vésicules extracellulaires (VE) issues de liquide amniotique. Les VE ont suscité un intérêt en tant que source potentielle de découverte de biomarqueurs en raison de la ressemblance de leur contenu moléculaire avec celui des cellules libérées. Les VE dans le liquide amniotique seront le miroir de la pathologie EA survenant au cours du développement du fœtus. Ainsi, les analyses multi-omiques de ces VE seront les premières étapes pour améliorer le diagnostic prénatal EA / TEF.

Coordination du projet

Frédéric Gottrand (Centre Hospitalier Universitaire de Lille, Direction de la recherche et de l'Innovation)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CHU Lille Centre Hospitalier Universitaire de Lille, Direction de la recherche et de l'Innovation
GFS - PLBS Plateformes Lilloises en Biologie Santé
bilille - PLBS Plateformes Lilloises en Biologie Santé
PRISM PROTEOMIQUE, REPONSE INFLAMMATOIRE ET SPECTROMETRIE DE MASSE

Aide de l'ANR 233 639 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2022 - 48 Mois

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