Développement des cellules lymphoïdes embryonnaires qui organisent l'architecture du thymus – DELSTAR

L’environnement thymique est essentiel au développement et à la sélection des lymphocytes T. Les cellules épithéliales thymiques coordonnent tous les stades du développement de cellules T et produisent cytokines, chemokines et ligands nécessaires à l’engagement, survie et prolifération des thymocytes et aussi à la sélection positive et négative des précurseurs de lymphocytes T. Les travaux récents du partenaire 1 ont montré que le thymus embryonnaire est colonisé par deux vagues successives de précurseurs. Les premières cellules hématopoïétiques qui colonisent le thymus ont une capacité unique à générer des cellules inductrices du tissu lymphoïde et des cellules T gd ayant un récepteur invariant. Ces deux types cellulaires sont les premiers thymocytes à se différencier et à interagir avec les cellules épithéliales du thymus. La deuxième vague produit des cellules T ab et gd conventionnelles. La première vague de progéniteurs thymique est produite exclusivement pendant la vie embryonnaire et induit la différenciation des précurseurs épithéliaux du thymus en cellules épithéliales corticales et médullaires et leur maturation nécessaire à l’induction d’une tolérance. Ce projet vise à comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires qui déterminent la génération des premiers thymocytes, leur impact dans l’établissement et le maintien d’une tolérance des cellules T à la périphérie et leur contribution à l’involution thymique.

Le projet a pour but : (1) d’identifier les mécanismes moléculaires qui régulent la production des cellules T à récepteur invariant et des cellules inductrices du tissu lymphoïde. Pour cela nous utiliserons une analyse transcriptomique et épigénénomique des différents progéniteurs hématopoïétiques qui colonisent le thymus (2) De caractériser le rôle des différents thymocytes dans la maturation des cellules épithéliales thymiques. Nous utiliserons des cultures organotypiques de lobes thymiques qui n’ont pas de cellules lymphoïdes colonisées par différents progéniteurs de thymocytes, (3) d’étudier l’impact d’une première vague de thymocytes déficitaires dans l’induction de tolérance, autoimmunité et involution thymique.

Ce projet aura un impact dans toutes les situations de déficit immunitaire où la fonction thymique est compromise, incluant les effets secondaires de la chimiothérapie et de l’irradiation suite à un cancer ou avant une transplantation de moelle osseuse, une infection ou le vieillissement physiologique. La première vague de thymocytes génère des cellules T gd qui sont importantes pour maintenir l’intégrité de la barrière épithéliale et plus particulièrement l’épithélium des alvéoles du poumon. Ces cellules protègent de l’infection à l’influenza chez les enfants et garantissent la régénération des tissus. Identifier l’origine et les contraintes développementales qui aboutissent à la production de ces cellules va contribuer à des approches de thérapie cellulaire dans le traitement d’infections respiratoires comme l’influenza ou différents types de coronavirus. Ce projet vise à comprendre les bases moléculaires des premières interactions entre thymocytes et cellules épithéliales qui modulent tous les compartiments de cellules épithéliales thymiques et en conséquence impactent l’involution thymique des individus âgés ou en situations pathologiques. Dans l’ensemble, cette étude apportera de nouvelles données sur le développement de l’épithélium et l’involution thymique et pourrait conduire à des nouvelles stratégies pour maintenir ou restaurer la fonction thymique d’individus âgés ou malades.