Programmation fonctionnelle des macrophages alvéolaires et susceptibilité aux pneumonies – Progr-AM

La pneumonie était la principale cause de maladies transmissibles et la deuxième cause d’années de vie avec incapacité dans le monde en 2019, soit même avant la pandémie de COVID-19. Une pneumonie peut être contractée dans la communauté (pneumonie aigue communautaire, PAC) ou pendant une hospitalisation (PAH). Les PAC sont classiquement induites par des bactéries virulentes (par exemple Streptococcus pneumoniae) ou des virus saisonniers (grippe), mais de nouveaux virus pathogènes tels que le SARS-coV2 (COVID-19) peuvent rapidement se propager dans la population. Les PAH sont la cause la plus fréquente d’infections nosocomiales, avec 500.000 épisodes traités chaque année en Europe. Jusqu’à présent, la pneumonie est considérée comme étant causée par la contamination pulmonaire par des agents pathogènes d’origine exogènes. Les traitements visent ainsi à réduire la charge bactérienne, mais ils n’ont pas éradiqué les échecs de traitement et la mortalité attribuable reste estimée à 10%.
En utilisant des modèles murins de pneumonie bactérienne, j’ai montré que l’inflammation aiguë induite par la pneumonie modifie la programmation des macrophages alvéolaires (AM) et leur réponse aux bactéries. Les AM nouvellement formés sont caractérisés par une activité métabolique élevée mais une faible capacité de phagocytose des bactéries extracellulaires. Le développement de ces AM « paralysés » dépend des altérations du microenvironnement établies pendant l’inflammation. En outre, j’ai reproduit ces observations chez des patients présentant ayant développé une pneumonie, et démontré qu’elles sont associées à la réponse clinique au traitement.
En proposant que la sévérité d’une pneumonie n’est pas seulement déterminée par la présence d’agents pathogènes dans les poumons, mais par la dysbiose qui en résulte entre l’affaiblissement du microbiome et la modification de l’immunité, je développe un nouveau concept qui a le potentiel de renverser la théorie classique sur la genèse des pneumonie et de révolutionner la prévention et le traitement de cette condition dramatique.
En me basant sur ce nouveau concept, j’ai émis l’hypothèse que les traitements permettant de normaliser les interactions hôte-pathogène plutôt que de stériliser les voies respiratoires ont le potentiel d’améliorer le devenir clinique des patients infectés. Une meilleure compréhension de la régulation des fonctions des AM, qui patrouillent continuellement les voies respiratoires pour éliminer rapidement les agents pathogènes, est nécessaire pour développer de telles approches des pneumonies.
Dans le cadre de ce projet, à l’aide de modèles de souris et d’échantillons respiratoires prélevés chez les patients avant et pendant une pneumonie, j’étudierai le rôles du microenvironnement cellulaire et microbien dans la programmation des AM et la réponse au traitement. Tout d’abord, je vais caractériser en détail les fonctions des AM et leur microenvironnement cellulaire et microbien dans des échantillons respiratoires prélevés chez des patients hospitalisés en réanimation. Ces connaissances permettront l’identification de sous-phénotypes de pneumonies associés aux échec de traitement. Deuxièmement, je développerai jusqu’à un stade préclinique de nouveaux candidats thérapeutiques ciblant soit l’hôte ou les flore bactériennes sous-dominantes pour réduire la morbidité et la mortalité de pneumonie.
Le gain de connaissances généré au cours de ce projet enrichira les pipelines européens de traitements des pneumonies et ouvrira la voie à une médecine personnalisée respectant le microbiome pour les infections respiratoires graves. Le projet « Program-AM » participe à la mise au point de traitements non antibiotiques et offrira de nouvelles options thérapeutiques pour les infections bactériennes hautement résistantes. Ces approches de modulation des macrophages sont susceptibles d’être extrapolées à d’autres maladies infectieuses, et de s’adapter aux variations des pathogènes.