Rôle des voies de signalisation neuronales dans la promotion de la maturation des muscles lisses intestinaux – NeuroPIMM

La motricité gastro-intestinale, c'est-à-dire les contractions musculaires coordonnées de l'intestin, est essentielle à la santé et au bien-être des individus de tous âges. Ces mouvements proviennent des couches de muscles lisses du tube digesif qui se contractent rythmiquement grâce à la coordination du système nerveux entérique (SNE) et des cellules interstitielles de Cajal (CCI). Au cours du développement, le tube digestif est colonisé par les cellules de la crête neurale entérique vagale (vENCC) qui donneront naissance au SNE. Le SNE, ou "deuxième cerveau", est un réseau neuronal intégré qui surveille les comportements complexes de l'intestin en contrôlant les contractions des muscles lisses (ou péristaltisme) et en modifiant le flux sanguin et les sécrétions d'eau et d'électrolytes. Alors que la régulation de la physiologie gastro-intestinale par le SNE est bien établie, son rôle au cours du développement est sous-estimé. Notre consortium a récemment démontré que les signaux inductifs provenant des vENCC contrôlent la différenciation mésenchymateuse. Cependant, les mécanismes régissant l'interaction entre le SNE et les cellules progénitrices musculaires concernant le développement et la fonction des muscles lisses restent inconnus chez l'homme. La maladie de Hirschsprung (HSCR) est une maladie rare (1/5000) caractérisée par l'absence de neurones entériques dans le tractus GI distal (côlon). Les nourrissons atteints de la maladie de Hirschsprung souffrent souvent de constipation sévère, d'un retard de croissance et risquent de mourir des complications d'un mégacôlon toxique. Ce syndrome, qui reflète une malformation embryologique du tube digestif, est considéré comme la conséquence de l'arrêt prématuré de la migration des vENCC dans l'intestin postérieur entre la 5e et la 12e semaine de gestation. Il est intéressant de noter que des anomalies de la musculature digestive adjacente ont été mises en évidence chez des patients atteints de HSCR. Malgré son rôle fonctionnel crucial dans le tractus gastro-intestinal adulte, nous émettons l'hypothèse que le SNE régule le développement et la maturation des muscles lisses intestinaux en physiologie et au cours de la maladie de Hirschsprung. À cette fin, nous caractériserons et testerons les mécanismes de structuration des muscles lisses médiés par le SNE en nous concentrant sur la voie de signalisation BMP. Enfin, nous étudierons l'impact du SNE sur le développement musculaire chez les patients atteints de HSCR. Ce projet permettra d'élargir nos connaissances sur l'effet des vENCC sur la différenciation et la croissance des muscles lisses intestinaux en conditions physiologiques et lors de troubles fonctionnels digestifs.